一种可治愈癌症的贵族疗法,终将平民化。
目前获批上市的CAR-T均为自体CAR-T,天下苦天价久矣,其实,通用型CAR-T(uCAR T)是一种完美的解决方案,可将生产成本降低约90%,制备周期从3周左右缩短至立等可取。
欲戴王冠先承其重。2022年5月,明星公司Caribou通用型CAR-T疗法CB-010在Ⅰ期临床试验中一鸣惊人,总缓解率达到100%,但欢呼声尚未消失,后续研究中6名受试者有3名复发。对比BCMA CAR-T在复发或难治性多发性骨髓瘤的临床数据,Allogene通用型CAR-T疗法ALLO-715中位缓解持续时间为8.3个月(3.2X108剂量组),而自体CAR-T疗法CARVYKTI(传奇生物)、Zevor–cel(科济药业)中位缓解持续时间分别为21.8个月、26.0个月。
疗效持久性是通用型CAR-T需跨过的坎。当外源的通用型CAR-T细胞输注至患者体内时,会引起宿主抗移植物反应(HvGR),导致通用型CAR-T细胞被免疫系统排异。
11月5日,2024 ASH年会摘要公布,科济药业靶向BCMA的通用型CAR-T CT0590首次人体I期试验数据显示,共入组5例受试者,中位随访时间为16.6个月,3例达到客观缓解,1例达到未确认的客观缓解(因为Covid-19的原因,无法及时再评估),其中2例达到严格的完全缓解(sCR)。在2例达到sCR的受试者中,1例复发难治的多发性骨髓瘤(RRMM)患者在数据截止日期时的疗效持续时间(DoR)超过23个月(仍在持续缓解中,已经达到自体BCMA CAR-T相当的缓解持续时间), 1例复发难治的原发的浆细胞白血病(pPCL)患者DoR为20个月。其PCL的疗效远超既往报道的自体BCMA CAR-T对PCL的疗效(既往报道的自体BCMA CAR-T治疗PCL,其患者疗效持续时间均小于10个月)。
这不仅意味着CT0590初步体现出疗效的持久性,而且很可能是公开文献数据中首次通用型CAR-T治疗血液瘤在疗效持久性上与自体CAR-T相当。
曙光终于照进现实。
01
拦路虎
自体CAR-T是一种高端定制疗法,医生需要从患者体内获取T细胞,在体外通过基因工程在T细胞表面表达针对癌症抗原的嵌合抗原受体(CAR),然后将增殖后的细胞输回患者体内,制备周期长达3周左右,存在生产难度大、成本高、患者等待时间长的问题,限制大规模的临床使用。
部分患者可能由于自身免疫抑制或放化疗影响,导致自体T细胞耗竭、衰老并发生功能缺陷,最终将影响扩增的CAR-T细胞质量,或无法成功制备,或影响临床疗效;有的患者还因为疾病快速进展,等不到自体CAR-T细胞生产制备完成,导致不能从这一突破性技术中获益。比如在CARVYKTI的CARTITUDE-1临床试验中,总入组人数113,实际符合放行标准的CARVYKTI输注的人数只有80人,占总入组人数的71%。
此外,为了等待自体CAR-T生产,大量的患者还需要接受桥接治疗,在CARTITUDE-1试验中有75%的患者接受了桥接治疗。
其它产品也存在类似情况,比如根据Kymriah的产品说明书,对患有复发/难治B细胞前体急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻人的开放标签、多中心单臂试验(ELIANA,NCT02435849),共入组了 88 名患者,只有 68 名患者(77%)最终接受治疗。
通用型CAR-T可破解所有这些痛点。
使用来自健康志愿者的T细胞来生产CAR-T细胞,通用型CAR-T头部公司Allogene表示,从一名健康供体中获得的细胞可以制成治疗100名癌症患者的CAR-T细胞治疗产品。
能够通过工业化生产和规模化制造工艺,来降低生产成本,并且可以生产成批冷冻保存的CAR-T细胞,患者无需配型,即时使用,因此又称为现货型CAR-T。
据药融咨询,通用型CAR-T可将耗材总成本从6万美元降为2000美元,将QC费用从3万美元降为1000美元,从而将生产成本从自体CAR-T的95780美元降低至4460美元。
但是,通用型CAR-T落地商用,尚需解决疗效持久度不佳的拦路虎。
据华创新药,通用型CAR-T作为外源细胞,与患者的免疫系统之间存在严重的排异反应,这种免疫识别由T细胞表面表达的T细胞受体(TCR)和1型组织相容性复合体(MHC-I或HLA-I)的相互作用介导。
MHC-I表达在人体所有细胞表面,T细胞通过识别MHCI来判断细胞是否“异己”。当外源的通用型CAR-T细胞输注至患者体内时,通用型CAR-T上的TCR会识别患者MHC-I,攻击患者正常组织,从而引发移植物抗宿主病(GvHD)。同样,患者体内的T细胞也会识别通用型CAR-T细胞上的HLA-I,引起宿主抗移植物反应(HvGR),阻碍通用型CAR-T细胞体内扩增,疗效较差。
据Nature Reviews Clinical Oncology一篇报道,通用型CAR-T在受试者体内的扩增峰值(Cmax)往往显著低于自体CAR-T,其存续时间也往往更短,自体CAR-T输注后,中位存活时间为168天,接受通用型CAR-T的21例受试者,有3例在42天后可测的,只有1例在120天后体内仍有通用型CAR-T。
通用型CAR-T头部企业Caribou、 Allogene、CRISPR和Precision都被扩增或疗效持久性问题打击过。
以Allogene的通用型BCMA CAR-T ALLO-715为例,其3.2X108剂量组的24个患者的CAR-T中位峰值只有6419拷贝/ug gDNA,显著低于自体BCMA CAR-T产品CARVYKTI的47806拷贝/ug gDNA和Zevor-cel(赛恺泽)的202543拷贝/ug gDNA。
02
突破点
如何比较彻底地解决HvGR问题,是通用型CAR-T能否成功的关键。
科济药业在TRAC和B2M基因敲除(HLA-I缺陷)的通用型CAR-T细胞上共表达了一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR,以阻断宿主NK细胞的攻击,同时敲除NKG2A,进一步增强CAR-T细胞疗效,这就是THANK(Target to Hinder the Attack of NK cell)-uCAR 技术。数据表明,在NK细胞存在的情况下,THANK-uCAR® T 细胞比TRAC/B2M双敲除通用型T细胞能更好地存活和扩增。
CT0590是一种靶向BCMA和NKG2A的通用型CAR-T,对TRAC/B2M/NKG2A的三重敲除,使其能够避免GvHD和HvGR。临床前研究表明,在NK细胞存在的情况下,NKG2A-CAR的表达促进了CT0590的扩增、持久性及疗效。
在CT0590首次人体I期研究中,共有5例患者入组(4例RRMM患者和1例复发难治的原发性浆细胞白血病pPCL患者),平均年龄54岁,平均接受过3线治疗。
中位随访时间为16.6个月,3例受试者有响应,2例受试者达到严格意义上的完全缓解(sCR)和1名受试者获得部分缓解(PR)。2例获得 sCR的受试者中,1例RRMM 受试者在数据截止日期时DoR超过23个月,1例pPCL受试者的DoR为20个月。除了这三例达到客观缓解的患者外,另一例受试者在第二次输注后达到PR,但由于COVID-19 而未获得确证。在2例sCR受试者中,CAR-T细胞扩增峰值超过280000 copies/ug gDNA,显著高于ALLO-715,与自体BCMA CAR-T相当。
初步结果表明,科济药业通用型CAR-T疗法具有可控的安全性,同时具有和自体CAR-T相当,甚至更好的疗效持久性。这种疗效持久性除了可能是因为THNAK-uCAR针对T细胞和NK细胞免疫排异的设计,也可能部分源于该设计同时敲除了NKG2A,而敲除NKG2A被认为是增强免疫细胞疗效的手段。早期研究样本量较少,科济药业正在进行更多的临床试验,不仅仅是多发性骨髓瘤,据悉,科济也将于近期启动针对急性髓系白血病和淋巴瘤等通用型CAR-T的临床试验。
当前CAR-T有三大发展方向,一是通用型CAR-T技术,二是在实体瘤领域的应用,三是开辟自身免疫性疾病、神经退行性疾病等慢病战场。
通用型CAR-T集三个方向于一身。uCAR T开发先驱Allogene靶向CD70的ALLO-316有望打通血液瘤与实体瘤之间的治疗边界,成为首款跨界uCAR T疗法,并且公司与张锋公司达成合作,开发自免通用型CAR-T。
慢病对治疗负担更为敏感,通用型CAR-T具有成本优势,不仅如此,通用型CAR-T是细胞疗法从天价变白菜价的必由之路,真正使贵族药能够像传统药物一样飞入寻常百姓家。
近千亿美元市场空间将被释放出来。据Precedence Research数据,全球CAR-T细胞治疗市场在2022年达到38.27亿美元,预计到2032年达到885.28亿美元,年复合增长率为29.8%。
以科济药业为代表的国产CAR-T厂家在技术上不断的突破,将让这一天早日到来。