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阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要形式，提出了重大且不断升级的全球挑战。其病因复杂多样，由衰老、遗传和环境等因素综合而成。我们目前对AD病理的理解涉及多种假设。阐明这些病理方面之间的相互作用并确定阿尔茨海默病的主要引发因素需要进一步的阐明和验证。
2024年8月23日，四川大学陈蕾团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies”的研究综述，该综述阐述了目前对阿尔茨海默病发病机制的认识、诊断生物标志物的进展、临床试验的最新进展以及阿尔茨海默病药物开发的新兴技术。为新型阿尔茨海默病药物的前景开发和临床应用提供见解。
在过去的几十年里，大多数临床药物由于疗效有限或不良反应而被停药。目前，可用的药物主要提供症状缓解，并经常伴有不良的副作用。寻求更安全、更有效的阿尔茨海默病药物仍然是一项艰巨而紧迫的任务。综述重点介绍了选择性抑制剂、双靶点抑制剂、变构调节剂、共价抑制剂、靶向蛋白水解嵌合体(PROTACs)和蛋白-蛋白相互作用调节剂(PPI)的最新进展。
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痴呆症已成为一项全球健康挑战。根据世界卫生组织2022年痴呆症研究蓝图，全球估计有5520万人受到影响。60岁以上人群的患病率因区域而异。痴呆症的发病率普遍在上升，而一些高收入国家的发病率正在下降。到2030年，痴呆症患者的估计人数将激增至7800万。此外，与痴呆症患者的医疗保健、社会服务和非正式护理相关的全球经济负担预计将超过2.8万亿美元。这种情况将对个人、家庭和社会产生深远的影响。阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要形式，表现出类似的流行病学趋势，是全世界面临的紧迫和不断升级的挑战。
阿尔茨海默病患者表现出大量淀粉样蛋白-β (A β)斑块和神经原纤维缠结(NFTs)在其大脑内的积累，并伴有一系列病理过程，如神经炎症、突触功能障碍、线粒体和生物能量紊乱以及血管异常。这些过程可能最终导致神经元的死亡。在临床上，阿尔茨海默病的主要标志是健忘性认知障碍。最初的症状可能表现为抑郁、焦虑、社交退缩和睡眠模式改变。随着病情的发展，症状会恶化，导致严重的记忆丧失、幻觉和妄想等神经精神症状，并在晚期加剧行为和情绪问题。一些非遗忘性认知障碍患者可能在视觉空间、语言、执行功能、行为或运动技能方面经历不同程度的功能障碍。与AD相关的综合症可能会恶化患者的健康状况，导致临床表型多样性并加速认知功能障碍。这些疾病包括高胆固醇血症、高血压、糖尿病、肥胖、抑郁和心血管疾病。此外，AD进展引起的并发症，如血栓形成、行动障碍、吞咽困难、营养不良和肺炎(肺部感染)，可能会大大降低患者的生活质量，增加死亡风险。
AD发病机理示意图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
阿尔茨海默病的综合症与病理变化之间的关系是目前正在进行的研究课题。不幸的是，目前还没有治愈AD的方法，患者经常在晚期和不可逆阶段被诊断出来，平均生存期为4-8年。尽管如此，大脑的病理变化在临床前阶段就开始了，比临床症状早几十年。通常，患者在6-10年后转变为轻度认知障碍(MCI)，约15%的患者在2年内发展为AD，三分之一的患者在5年内发展为AD。因此，关注临床前和MCI阶段至关重要，在这些阶段，早期干预和管理可改变的风险因素可能会降低发病风险或延缓疾病进展。有证据表明，全世界约三分之一的阿尔茨海默病病例与可改变的风险因素密切相关。近年来，许多研究都强调了阿尔茨海默病可改变的危险因素，以及多领域阿尔茨海默病预防试验的好处。这些发现强调了AD早期预防策略的有效性。
阿尔茨海默病的病因复杂多样，其发病的确切机制尚不完全清楚。除了A β和tau蛋白的关键作用外，一系列其他因素也可能导致AD的病理，这些因素也构成了临床诊断和治疗策略的基础。生物标志物可以在早期阶段识别患者，监测疾病进展，并评估药物的有效性。围绕这些致病因素的假设为药物开发提供了潜在的靶点。然而，有效的阿尔茨海默病药物的开发一直充满挑战。自1906年首次描述阿尔茨海默病以来，一个多世纪过去了，人们在了解其发病机制、改进诊断和加强治疗方面取得了重大进展。不幸的是，目前的产品不能满足解决认知问题的需要。因此，综述从AD的预防、诊断和治疗的研究框架出发，对AD的发病机制、诊断生物标志物、临床试验、新一代小分子药物等进行了探讨。它还强调了通过创新药物开发技术提高药物安全性和有效性的迫切需要，旨在更有效地将研究结果转化为临床结果。
原文链接：
Zhang J, Zhang Y, Wang J, Xia Y, Zhang J, Chen L. Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 23;9(1):211. doi: 10.1038/s41392-024-01911-3. PMID: 39174535; PMCID: PMC11344989.
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来源：iNature
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