【综述】基于眼底图像的代谢性疾病智能筛查和预警研究进展【2024年8月第4期】

摘要

全球代谢性疾病患病率不断上升，对社会造成了沉重的健康和经济负担。眼底视网膜血管是人体唯一可以直接观察到的血管，与多种组织器官的代谢状态密切相关。随着人工智能（AI）技术的不断发展，通过眼底图像对代谢性疾病进行筛查和预测的研究逐渐深入。这种无创性眼底图像分析技术有助于在基层进行疾病早期筛查与诊疗工作，为代谢性疾病的管理和精准防控开辟新路径。本文就AI通过眼底图像进行代谢性疾病筛查和预警的进展现状和挑战展开综述。

于淑洁^1，2 盛斌³  贾伟平^1，2  李华婷^1，2

¹上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重点实验室，上海市糖尿病临床医学中心，上海 200233；²上海交通大学医学院，上海 200025；³上海交通大学电子信息与电气工程学院计算机系， 上海 200240

通信作者：李华婷，Email：huarting99@sjtu.edu.cn

代谢性疾病是指与肥胖相关的胰岛素抵抗、葡萄糖稳态、脂质代谢、促炎症免疫细胞和细胞因子的一系列代谢失调过程的疾病总称，包括高血压、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）、高脂血症、肥胖和非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）及其并发症^［1］。近期，美国心脏协会提出心肾代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）综合征这一新概念，指出在代谢相关危险因素的作用下，糖尿病、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）三者之间相互促进，密切关联^［2］。随着经济发展和生活方式的改变，全球代谢性疾病的患病率逐渐上升^［1，3］，造成了日益加重的公共卫生负担。然而，由于代谢性疾病的早期症状不典型，容易被医生和患者忽略，往往延误了疾病的诊治^［4,5］。眼睛的视网膜结构及脉管系统与人体许多系统和器官具有相似的解剖学和生理学特征，为研究人体健康和疾病提供了一个独特且便捷的窗口，可用于代谢性疾病的早期筛查和预警^［6,7］ 。

人工智能（artificial intelligence，AI），尤其是深度学习（deep learning，DL），广泛应用于图像识别、语音识别和自然语言处理等任务中^［8］，在医学领域发挥着越来越重要的作用^［9］。近年来，DL已被用于多种眼部疾病的自动检测，如糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、青光眼以及年龄相关性黄斑变性等^［10］。随着AI对眼底图像特征的学习、分析和挖掘的不断深入，DL系统在多种疾病检测方面展现出强大的性能^［11,12］。本文综述了基于眼底图像的AI在代谢性疾病筛查和预警方面的研究进展，以期为从事相关研究的学者提供参考（ 图1 ）。

图1　人工智能基于眼底图像可筛查和预测的代谢性疾病

一、基于眼底图像的代谢性疾病智能筛查和诊断

（一）基于眼底图像的糖尿病及其并发症的智能筛查和诊断

糖尿病是一种常见的由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗导致的慢性代谢性疾病^［13］。随着人口老龄化，糖尿病患病率逐年上升。据国际糖尿病联盟统计，2021年全球糖尿病患病率为10.5%。预计到2045年，这一比例将上升至12.2%^［14］。糖尿病常伴随着多种急性或慢性并发症，包括微血管病变，如DR、糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）和大血管病变（如CVD、卒中）等^［15］，这些并发症是糖尿病患者预后较差和死亡的主要原因。

1. 糖尿病：2020年，Islam等^［16］开发了一种基于多阶段卷积神经网络的模型——DiaNet，该模型基于眼底图像筛查糖尿病的准确度为84%。2021年，Zhang等^［17］构建的DL系统实现了通过眼底图像对T2D的精准识别。此外，该系统也能够较准确地分析智能手机拍摄的眼底图像，筛查T2D的受试者工作特征曲线下面积（the area under the receiver operating characteristic curve，AUC-ROC）为0.820。次年，有研究证明DL算法可以从眼底图像捕获糖尿病相关生物标志物的信号，如年龄、性别、血压等^［18］。该研究将眼底图片和这些无创性生物标志物相结合，其筛查T2D的AUC-ROC为0.844。此外，研究者在糖尿病筛查领域的研究也取得了不错的结果^［19,20］。

2. DR：DR是糖尿病常见的微血管并发症，主要表现包括微动脉瘤、出血、渗出、新生血管形成等，是工作年龄人群视力丧失的主要原因^［21］。眼底图像反映DR的病变特征，这促使基于眼底图像的DR智能化筛查的相关研究成为AI通过眼底图像筛查疾病的一个自然起点，同时也为其他代谢性疾病的筛查及预警奠定了基础。

2016年，Gulshan等^［22］利用128 175张眼底图像开发了自动化筛查需要转诊的DR（referable DR，RDR）和糖尿病性黄斑水肿的AI算法，并在2个外部数据集上进行了验证。结果显示，该算法具有较高的灵敏度和特异度。2017年，Ting等^［23］通过多种族糖尿病人群的眼底图像开发了一个DL系统，证明了该系统可以准确地识别RDR和威胁视力的DR（vision threatening DR，VTDR）。也有研究者使用AI对糖尿病患者的眼底图像进行自动化DR筛查，敏感度和特异度分别为94%和98%^［24］。2018年，Rajalakshmi等^［25］首次使用智能手机对糖尿病患者进行眼底摄片，并利用AI对这些眼底图像进行DR和VTDR的自动化诊断。同年，美国食品药品监督管理局批准了全球首个应用于一线医疗的自主式AI诊断设备——IDx-DR^［26］。这是AI应用于医疗领域的一大里程碑，为DR的自动化筛查提供了崭新的前景。2021年，Dai等^［27］研发出一种多任务学习框架，构建了DeepDR智能诊断系统。该系统不仅能够对眼底图像质量进行实时反馈，还能实现从轻度DR到增殖型DR的全病程自动诊断。为了证明基于眼底图像筛查DR的AI模型在医疗资源相对匮乏地区的应用价值，Bellemo等^［28］在赞比亚评估了AI模型筛查RDR和VTDR的性能。Ruamviboonsuk等^［29］也将基于AI的DR筛查系统前瞻性地应用于泰国9个基层医疗项目中，该系统识别DR的准确性与当地眼科医生相近，为DR大规模筛查的可行性提供了强有力的支持。另有研究者表明通过眼底图像开发的DL算法可以在平均1.13 ms的时间内准确识别DR病变区域，如微动脉瘤、视网膜出血和玻璃体出血等，显著提高了DR的筛查效率^［30］。

在临床实践中，DR的早期筛查和精准分级对于及时采取有效治疗措施、预防视力丧失至关重要。目前，AI已广泛应用于DR的筛查和分级中。便携式眼底照相机、智能手机设备、远程诊断等技术有望在未来DR筛查的医疗场景中发挥重要作用。

3. DKD：DKD是由慢性高血糖所引起的慢性肾脏疾病，主要表现为尿白蛋白水平升高和/或肾小球滤过率进行性降低^［31］。DKD在糖尿病人群中的比例为20%~40%^［32］，是糖尿病危害严重的并发症之一，也是导致终末期肾病的主要原因^［33］。视网膜动脉与肾脏动脉具有相似的解剖结构、危险因素和功能障碍发病机制，两者之间存在紧密的关联^［34］。

2020年，Sabanayagam等^［35］基于多种族人群的眼底图像开发了识别CKD的DL算法，并在外部验证集中证明了这种算法的性能。这一结果为眼底筛查肾脏疾病的可行性奠定了基础。2021年，Zhang等^［17］构建的DL系统通过眼底图像分别精准识别T2D和CKD，但未进一步探究眼底图像与DKD之间的关系。2023年，有研究者利用深度卷积神经网络将视网膜血管形态学及结构数字化，证明了视网膜静脉血管管径的增宽和血管密度的降低与DKD的发生相关^［36］。同年，Betzler等^［37］开发了一种名为RetiKid-Diab的算法，旨在基于糖尿病患者的眼底图像进行DKD筛查，并在中国、印度、马来西亚和澳大利亚等多个国家和地区人群中评估了算法的性能。结果显示，该算法在内部和外部数据集上的AUC-ROC为0.726~0.826，证明了RetiKid-Diab辅助DKD基层筛查的可行性。此外，另一项研究中，研究者使用AI将眼底图像提取的视网膜血管参数和8个临床变量相结合，筛查DKD的准确性为84.5%^［38］。上述研究表明AI通过眼底图像筛查DKD具有巨大的潜力。然而，眼底图像在DKD识别方面的可解释性有待更深入的研究。

4. 糖尿病周围神经病变（diabetes neuropathy，DN）：DN作为糖尿病的常见并发症，容易导致足部溃疡和截肢。据估计，糖尿病足溃疡中有46.1%为神经性溃疡，其余可能是缺血性或缺血性与神经性溃疡的组合^［39］。对DN人群进行早期筛查和治疗可使溃疡发生风险降低60%，截肢风险降低85%^［40］。Cervera等^［41］研究首次证明，DL算法可以通过分析糖尿病患者的眼底图像去识别DN人群，其AUC-ROC为0.710~0.801。值得注意的是，该算法对DN的识别能力在DR人群中表现更佳，提示该算法在识别DN任务的训练过程中可能学习了DR的眼底特征。

5. 糖尿病相关认知障碍：糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素。糖尿病相关认知功能障碍包括糖尿病相关认知能力下降、轻度认知障碍和痴呆。流行病学证据表明，患有T2D的人群患痴呆症的可能性是未患有T2D人群的2.8倍^［42］ 。2015年，全球有超过4 600万人患有痴呆症。据估计到2050年，这一数字将增加至1.315亿^［43］。其中，阿尔茨海默病是痴呆症最常见的形式^［44］。视网膜作为中枢神经系统的延伸，对糖尿病相关认知障碍的早期检测具有潜在应用价值。2022年，Cheung 等^［45］成功研发出全球首个利用眼底图像筛查阿尔茨海默病的DL系统，该系统准确度为83.6%、敏感度为93.2%、特异度为82.0%。血管性痴呆是导致痴呆的第二大原因，可通过脑部影像学特征和脑白质变化进行辅助诊断^［46］。另有研究表明机器学习可以通过自动视网膜成像来识别和定位脑白质高信号，从而提示脑部小血管疾病，早期发现痴呆的高风险人群^［47］。除此之外，Gao等^［48］利用眼底图像和光学相干断层扫描两种模式的眼底图像建立了用于检测轻度认知障碍的DL框架，该框架结合跨模态融合，增强图像特征信息的集成，在认知障碍评估方面表现出较强的鉴别能力，适合用于基层社区的筛查工作。

（二）基于眼底图像的高血压及其并发症的智能筛查和诊断

高血压是以体循环动脉压升高为主要特征的临床综合征，也是导致CVD的最重要的危险因素之一 ^［49］。我国成人高血压患者已达2.45亿，然而，目前我国高血压知晓率、治疗率和控制率仍较低，分别为51.6%、45.8%和16.8%^［50］。如何高效、准确地进行大规模人群高血压的智能化筛查是提高慢性病综合防治能力的关键之一。

1. 高血压：Arsalan等^［51］提出了一种血管分割网络，此网络可以避免对眼底图片进行繁琐的预处理，直接对原始眼底图片进行智能分割，从而辅助对高血压视网膜病变（hypertensive retinopathy，HR）的判读。Dong等^［52］使用卷积神经网络构建了一个用于识别包括HR在内的10种视网膜疾病的AI系统，其识别HR的准确率为83.7%。Abbas等^［53］在2021年开发了一种辅助HR临床分期诊断的DL系统，识别HR的灵敏度和特异度分别为90.5%和91.5%。2023年，该团队在此基础上利用EfficientNet-V2网络进行端到端的训练，提出了一种专注于HR和DR识别的DL方法^［54］。该方法在识别HR的准确度达到了94%。以上几项研究均支持视网膜血管特征与高血压紧密相关，但未具体描述高血压与视网膜血管的哪些特征存在正向关系，这有待进一步的探索。

2. 心血管疾病：高血压作为常见的慢性疾病，如果不能早期发现和治疗，将显著增加CVD的发病率和病死率^［55］。CVD作为CKM综合征的主要内容，是全球人口死亡的主要原因之一，具有高发病率、高致残率、高病死率的特点^［56］。视网膜血管变化可以客观地反映冠状动脉微循环的结构变化，是预测CVD的指标之一^［57］。Poplin等^［58］提出AI可以通过眼底图像预测患者年龄、吸烟状况、收缩压等常见的CVD危险因素。Gerrits等^［59］进一步证明年龄和性别能够提高AI模型对CVD常见危险因素的预测能力，这两个指标可能是眼底图像预测心脏疾病危险因素的强中介因素。冠状动脉钙化评分（coronary artery calcium score，CACS）已被证实为一种独立的CVD生物标志物，与全因死亡率和心脏疾病病死率密切相关^［60］。2020年，有研究者指出DL系统可以通过眼底图像预测CACS>100的人群^［61］。次年，Rim等^［62］开发并验证了一种基于眼底图像预测CACS的DL系统，该系统预测全阶段CACS的结果与传统冠状动脉CT测量的结果相当。除此之外，Cheung等^［63］指出DL系统可以通过眼底图像测量视网膜血管口径，进而预测CVD危险因素。该系统具有纳入CVD风险评估工具的潜在价值。2022年，在收集我国149家医院共25 222名患者的眼底图像后，丁耀东等^［64］使用卷积神经网络开发了识别冠心病及其危险因素的AI模型。该模型识别冠心病的敏感度为89.4%，特异度为75.5%。但现有的AI研究更多关注于眼底图像与CVD危险因素和生物标志物的关联，通过眼底图像直接筛查CVD的AI算法仍需进一步探究。

（三）基于眼底图像的高脂血症智能筛查和诊断

高脂血症作为CVD的主要危险因素之一，对全球公共卫生构成了重要挑战^［65］。既往有研究者使用AI通过眼底图像对高血压、高血糖进行筛查的同时，也对高脂血症进行了横断面筛查^［19］。该研究中AI识别高脂血症的准确度为66.7%，AUC-ROC为0.703。同年，Rim等^［66］基于来自亚洲和欧洲共7个队列的数据，采用VGG16神经网络架构开发了预测47种全身性生物标志物（包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）的DL算法。该算法在内部测试集中能够较准确地预测血脂四项，但在外部验证集中的效果不佳。AI在血脂异常筛查方面的应用仍需进一步的研究和探索。

（四）基于眼底图像的NAFLD智能筛查和诊断

NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，与T2D、代谢综合征、动脉硬化性CVD等疾病的高发密切相关^［67］。据估计，全球成人NAFLD患病率为32%^［68］，对人类健康带来了不可忽视的威胁。Xiao等^［69］ 利用DL算法基于眼底图像和裂隙灯图像构建了2种分类模型，比较了这两种模型筛查NAFLD等肝胆疾病的性能，并在前瞻性队列中评估了它们的有效性。结果显示，眼底图像模型在筛查NAFLD的整体性能高于裂隙灯图像模型，其AUC-ROC为0.7。此外，该研究还发现，除了眼底图像中的血管和视盘外，虹膜特征同样可以促进基于眼底图像进行NAFLD的智能化筛查。这一发现为探索眼部特征与NAFLD之间的关联及其病理生理机制开辟了新的研究途径。

二、基于眼底图像的代谢性疾病预警

近20年，代谢性疾病的患病率逐年上升，导致残疾、癌症和过早死亡的风险不断增加，对全球健康构成了巨大负担^［1］。预测代谢性疾病的发病与进展有利于及时采取干预措施、减少并发症的发生，同时有利于合理分配医疗资源、促进个体化健康管理。

（一）基于眼底图像的糖尿病及其并发症预警

糖尿病的发病率在全球范围内不断上升。T2D在早期无明显临床表现，但随着疾病进展，糖尿病常伴随着多种并发症，严重影响患者的生活质量。几乎60%的T2D患者在患糖尿病后20年内会发生DR病变^［70］。精准预测糖尿病及其并发症的发生及进展具有重大临床意义。

1. 糖尿病：Zhang等^［17］基于眼底图像构建的AI模型不仅能够准确筛查T2D和CKD，还能对健康人群的眼底图像进行高、中、低风险分层，预测未来这两种疾病发生或进展的风险，为高风险人群的早期干预、降低疾病发生风险提供了有力支持，有助于采取防治措施，对高效的健康管理至关重要。

2. DR：Arcadu等^［71］构建一个DL模型，为首次就诊的糖尿病患者拍摄眼底图像，并预测每位患者在6、12和24个月时的DR严重程度，其敏感度分别为66%±23%、91%±8%和79%±12%。这些结果有望辅助眼科医生更快速、准确地评估患者DR病情变化并制定个性化治疗方案。该研究还强调了视网膜周围视野的病变和微血管异常对DR预测的重要性。Bora等^［72］在大型纵向数据库中开发了两种DL系统，用于预测糖尿病患者在未来2年内进展为DR的风险。研究中第一种系统输入的是单视野彩色眼底图像，另一种系统输入的是三视野彩色眼底图像。研究结果表明，相较于前者，后者在DR预测方面表现更为出色。这种能够自动风险分层的DL系统有助于糖尿病患者制定个性化DR筛查策略，更有效地管理患者眼底健康问题。Dai等^［73］基于大规模医学影像纵向队列，通过生存分析与时序分布概率建模，实现了对DR在未来5年内进展的个体化风险预警和时间预测，为DR筛查、预防和个性化诊疗提供了新的证据。

3. 糖尿病相关认知障碍：既往有研究者采用卷积神经网络开发了一种AI算法，通过眼底图像估算基于心血管风险因素、衰老和痴呆症（cardiovascular risk factors，aging，and incidence of dementia，CAIDE）队列数据得到的CAIDE痴呆症风险评分^［74,75］。结果表明，该算法^［74］能准确地识别出高风险的痴呆症患者（CAIDE评分≥10分），在内外部验证集中的AUC-ROC分别为0.944、0.926。Cheung等^［76］在一项前瞻性研究中应用自动测量视网膜血管口径^［63］的DL算法，探究视网膜血管口径与认知能力和痴呆症之间的关系。结果表明，较窄的视网膜小动脉口径和较宽的视网膜静脉口径与认知能力下降的风险增加有关；而较窄的视网膜小动脉口径与痴呆症的发生有关。这一发现提示该算法可能成为评估认知能力下降和痴呆症风险的潜在工具，为早期干预和治疗提供了有力支持。

（二）基于眼底图像的高血压及其并发症预警

心脑血管疾病在我国居民死亡原因中位列第一，而高血压作为心脑血管疾病患者死亡的最重要的危险因素，给全球带来了沉重的疾病负担^［77］。早期进行高血压等CVD的发病风险评估是CVD预防工作的重要基础。不断积累的循证医学证据促使AI通过眼底图像预测心脑血管病的应用价值愈发受到广大医生的关注^［78］。Ma等^［79］开发了一种基于卷积神经网络的算法，通过眼底图像预测成年人10年内发生缺血性CVD的风险，调整后的R ²为0.876，表明该算法在预测CVD风险方面具有广泛推广的价值。然而在实际应用该算法前，有必要在前瞻性长期队列中进一步验证。除此之外，也有研究者使用眼底图像结合临床数据，首先训练AI模型估计左心室质量和左心室舒张末期容积，进而使用逻辑回归模型去预测心肌梗死的风险，得到的AUC-ROC为0.8，灵敏度为74%，特异度为71%，证明了眼底图像有预测心肌梗死高风险患者的价值^［80］。Chang等^［81］的研究进一步证实，AI可以通过眼底图像准确预测动脉粥样硬化，动脉粥样硬化分数是CVD的独立危险因子。随着研究的不断深入，医生与AI相结合的CVD诊疗模式也许将超越传统的诊疗流程，实现大规模群体精准的风险预警和个体化管理。这一趋势为未来医疗领域的发展带来了崭新的方向和可能性。

（三）基于眼底图像的其他代谢性疾病预警

早期管理代谢综合征是预防CVD的重要干预目标。Saito等^［82］使用AI提取眼底图像中视网膜中央动脉和静脉口径大小，预测未来4年内发生代谢综合征的风险。结果表明，较窄的视网膜小动脉口径和较宽的视网膜静脉口径会增加4年内发生代谢综合征的风险。这种预测未来代谢综合征发生风险的新方法，为CVD的预防和管理提供了新的视角和策略。

三、现有不足和潜在挑战

目前，基于眼底图像的代谢性疾病智能化筛查和风险预警工作正在逐步开展，但在临床实践中仍存在着不足之处，面临诸多潜在的挑战^［83］。

首先，既往研究多集中于AI在代谢性疾病筛查方面的工作，代谢性疾病的风险预警相关研究仍处于起步阶段，亟须进一步深入的探索和拓展。眼底检查并非所有科室的常规操作，这导致存在纳入眼底图像在内的代谢性疾病纵向队列数据缺乏的问题。想要深入研究AI与二者之间的关系，需要内分泌科、眼科和其他科室医生以及AI工程师的合作，以期获取高质量的眼底图像和完整的临床信息数据库^［84］。

其次，现有算法对眼底图像与多种疾病之间内在联系的解释比较模糊，存在很多“黑匣”。关于AI，尤其是DL系统的图像识别机制，还有很多未知之处。一些研究尝试使用热力图展示AI感兴趣的区域，从而来揭示眼底图像关注特征和研究疾病的关联性及病理生理机制，但其机制仍未得到充分的解释。

再次，不同眼科成像设备之间的差异导致生成眼底图像的类型也不全相同。不同大小、分辨率、光源强度以及图像格式及质量均会影响AI模型的性能。除此之外，患者年龄、性别和种族等人口统计学的变化可能也会影响AI对眼底图像的模型开发。目前，很多研究者通过对具有同质性人群的眼底图像进行AI模型的开发，尽管在内部集上可以取得不错的疾病筛查或预测结果，但在外部验证集上的结果却不尽如人意。如何使用多样化的眼底图像（不同的眼底相机、散瞳或非散瞳图像或不同分辨率的眼底图像等）开发出具有高泛化性能的模型是AI在实际应用中需要解决的问题。

最后，在将智能化识别和预测代谢性疾病的AI模型应用于临床环境之前，存在许多伦理和法律问题。使用AI模型存在数据泄露的风险。为确保患者的个人信息不被滥用，需要严格的法律限制和技术保护措施。

四、总结与展望

随着AI和医疗大数据的不断进步，眼底图像逐渐在全身多系统疾病的筛查和预警工作中得到应用，展现出广阔的发展与应用前景。首先，这种高效、无创性的疾病筛查技术有助于在基层进行大规模人群的早期疾病筛查，为代谢性疾病的基层管理开辟了新的道路。其次，将眼底图像纳入代谢性疾病的智能筛查和预警工作，有助于患者制定个性化诊疗方案，实现精准、人性化的医疗服务。最后，结合AI与智能设备，通过定期监测眼底图像，能够实时跟踪患者健康状况，及时发现并干预潜在的健康问题。综上所述，基于眼底图像建立完善的AI诊疗平台，实现AI嵌入临床工作流程对代谢性疾病进行早期筛查和预警的目标指日可待。通过计算机专业人员和医务工作者的共同努力，有望利用AI在基层社区中提高代谢性疾病的筛查效率，并在大型医疗机构中辅助制定个性化疾病管理策略。

参考文献见本刊网站

引用本文：于淑洁, 盛斌, 贾伟平, 等. 基于眼底图像的代谢性疾病智能筛查和预警研究进展[J]. 数字医学与健康, 2024, 2(4): 254-262. DOI: 10.3760/cma.j.cn101909-20240207-00021.

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