【综述】甲状腺眼病的眼外肌影像定量参数研究与应用进展【2024年8月第4期】

摘要

甲状腺眼病（TED）是成人最常见的眼眶疾病，在自身免疫紊乱的环境下患者眼外肌增粗、肿胀，进而有眼球突出、运动受限等表现，可导致失明。影像评估是TED的关键辅助检查手段，包括超声、计算机断层成像、磁共振成像以及放射性核素显像等技术，可对患者眼眶内结构进行影像定量评估。目前，TED眼外肌的影像定量研究广泛应用于TED的诊断、分期、治疗监测及疗效预测等方面，可有效辅助TED的临床诊疗。本文旨在回顾眼外肌影像定量参数在TED诊疗中的研究与应用进展，详细阐释眼外肌影像定量参数的测量及其临床意义，对比不同影像检查方式的特点，并基于此提出针对TED的影像检查及定量分析的推荐方案，推动数字眼科影像技术在TED诊疗中的智慧化应用。

夏多金^1，2，3 张海扬^2，3 宋雪霏^2，3 周慧芳^1，2，3

¹上海理工大学健康科学与工程学院，上海200093；²上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科，上海200011；3 上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室，上海200011

通信作者：周慧芳，Email：fangzzfang@sjtu.edu.cn

甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）是一种与甲状腺相关的自身免疫性疾病，也是弥漫性毒性甲状腺肿最常见的甲状腺外表现^［1,2］。TED的主要病理表现包括眼外肌增粗、泪腺肿大、球后脂肪增多，由此会导致相应临床症状（如眼球突出、眼球运动障碍等）。严重时会并发暴露性角膜炎或压迫性视神经病变，导致视力严重下降甚至失明^［2,3,4］。TED分为活动期和静止期，活动期以炎症反应为主，症状表现突出；静止期多以眶内组织纤维化以及脂肪沉积为主，症状表现相对稳定^［5,6］。因此，不同活动性的TED适合不同治疗策略，准确诊断并精准评估其活动性对于TED的临床管理十分关键。目前，临床上通常采用临床活动度评分（clinical activity score，CAS）来评估TED的活动性。但CAS评估存在一定局限性，如主观性强、依赖医生的临床经验等。此外，CAS主要反映TED的面部症状，可能忽略了眼眶内部组织的变化^［7,8］。因此，利用影像学等技术深入评估眼眶内部病灶显得尤为重要。

对眼眶内组织的评估，特别是眼外肌的检查，对于了解TED患者的状态、制定下一步治疗计划十分重要。眼外肌作为TED的主要受累器官，其肌腹的梭形增粗是该疾病的一个典型表现，同时也是目前诊断TED的关键依据^［9,10］。眼外肌增粗与糖胺聚糖聚集和成纤维细胞活化有关，在活动期，眼眶内炎症细胞浸润，特别是淋巴细胞和巨噬细胞，导致眼外肌的炎症和水肿；而在静止期，眼外肌则出现纤维化和脂肪沉积^［11 。同时，增粗的眼外肌可能压迫视神经并发压迫性视神经病变，严重威胁视力。目前，TED的诊断、活动性评估、疗效评估等环节都需要评估眼外肌的状况，但眼外肌是否异常增粗、存在炎症水肿等需借助影像检查才能清楚分辨，因此影像检查在TED诊疗中必不可少^［12］。近些年，超声、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）以及放射性核素显像四种影像技术广泛应用于TED的诊疗中^{［12,13,14］}。四种影像技术对眼外肌的检查各有特点，因此需深入了解、比较各种技术的特点，以便为患者选择合适的影像学检查方式。值得一提的是，在数字医学理念的推动下，定量影像学技术为疾病诊疗提供了新视角，通过量化分析来指导疾病诊疗^［15,16］。近年来，影像定量参数在TED诊疗中的研究越来越多，特别是眼外肌的影像定量研究，在临床情景中应用广泛，具有较大价值^［15］。本文将综述基于眼外肌的四种影像技术的定量参数在TED的诊断、活动性评估以及疗效评估等方面的应用进展，为数字化眼科影像技术在TED临床管理中的智慧化应用提供参考。

一、眼外肌超声定量参数在TED诊疗中的应用

超声检查是一种无创、快速、低成本的影像学检查方法^［17］。目前TED诊疗对眼外肌的评估主要使用A型和B型超声，两类超声能够通过测量眼外肌的厚度和声波反射系数辅助TED诊疗^［18,19］。有相关研究^［20,21］发现，超声检测眼外肌厚度与CAS、眼球突出度呈正相关。也有研究^［22］表明，超声可以评估眼外肌受累程度，但难以区分TED球后组织的活动性状态。然而，Karhanova等^［23］通过B超对180名成人眼眶内、外直肌水平厚度进行测量发现，B超可评估TED活动性。此外，Gerding等^［24］研究发现，基于A超的眼外肌平均反射系数能够预测眼眶放疗效果，并且联合CAS和病程能提升预测效能，阳性预测值达到79%、阴性预测值达到89%。然而，超声测量准确性受操作者的经验和技术水平影响较大，且超声对软组织的分辨率有限，因此限制了其广泛使用^［25,26］。未来还需要提升超声成像性能以及操作人员技能水平，发挥其在TED诊疗中的重要价值。

二、眼外肌CT定量参数在TED诊疗中的应用

CT是基于不同组织对X线的吸收程度与透过率的不同进行成像的技术。目前，CT常规用于TED的眼眶成像，是眶减压手术前的常规检查方法^［12］。CT可定量眼外肌长短径、面积以及体积，进而反映眼外肌水肿炎症状况^［27］。Byun等^［28］研究发现，基于CT定量的眼外肌和泪腺体积在活动期TED患者中显著增加，从而辅助对活动性的判断。Le Moli等^［29］基于冠状位CT测量眼外肌与眼眶横截面积，发现两者之比与CAS呈正相关。此外，CT在预测TED患者发生压迫性视神经病变方面也发挥着重要作用。Barrett等^［30］在CT冠状位眼外肌肌腹处测量眼外肌肌肉指数（反映横向或纵向方向上眼外肌占眼眶的比值），反映眼眶拥挤程度，并指出当肌肉指数大于67%可诊断为压迫性视神经病变，若小于50%则可排除压迫性视神经病变。后续研究^［31,32］发现，诊断压迫性视神经病变的临界值在50%~60%之间时的敏感性和特异性较好。目前，基于CT的眼外肌肌肉指数在临床中广泛应用，但还需要针对人种差异等因素做矫正考量。此外，Chaganti等^［33］发现在CT图像上眼外肌的长径和体积等定量参数也可预测TED患者发生压迫性视神经病变的风险。然而，CT成像虽快速便捷，但其对眶内软组织的分辨力低，且存在辐射，在TED诊疗过程中受到一定限制。未来，随着低剂量CT技术的开发，将影像组学、深度学习等技术整合到CT图像分析中，有望更好地将CT应用于TED诊疗中。

三、眼外肌MRI定量参数在TED诊疗中的应用

MRI具有多序列和多参数的独特优势，它通过发射高频磁场来激发体内的氢质子，当停止射频脉冲后，它会捕捉到氢质子恢复到弛豫状态时释放的信号，从而进行成像。由于其对软组织成像的优势，目前MRI正逐渐成为TED诊疗最有效的影像工具^［15］。中国TED诊断和治疗指南^［2］也指出，TED的活动性分期应结合CAS和眼眶MRI的结果，重视影像学判断的价值。使用不同的MRI序列，如T1加权成像（T1 weighted image，T1WI）、T2加权成像（T2 weighted image，T2WI）及其他序列对眼外肌进行定量分析，可以识别TED的不同疾病状态。因此，MRI为TED的研究提供了客观化的方式，对于疾病的临床诊疗发挥了重要作用^［12］。

（一）T1WI及其相关序列

T1WI及其相关序列主要用于眼外肌形态学评估，包括面积、长短径等。Ma等^［34］回顾性分析48例激素冲击联合放疗治疗的TED患者，发现眼外肌面积与CAS的变化相关，可作为评估激素联合放疗疗效的指标。Politi等^［7］和Tortora等^［35］研究发现，基于T1增强序列的眼外肌信号强度比（signal intensity ratio，SIR），即眼外肌信号强度与同侧颞肌或脑白质的信号强度的比值，可用于评估TED活动性以及严重度。此外，Xu等^［36］研究发现，下直肌厚度与眶内脂肪厚度比值结合突眼度能有效预测激素疗效。Shen等^［37］基于T1WI图像的3D重建技术，可实现快速定量TED患者眼外肌和其他眶内组织体积，从而辅助活动性评估和治疗方法的选择。此外，动态增强（dynamic contract-enhanced，DCE）MRI也是基于T1增强序列延伸出的一种MRI成像技术，通过观察注入对比剂前后图像的定量参数变化进而了解组织局部区域血流灌注等微观信息^［38］。Wu等^［39］和Jiang等^［40］研究指出，基于DCE的眼外肌峰值增强时间、增强比以及洗脱率等定量参数能评估TED活动性。然而，其他DCE的参数在TED中的价值，如相对增强、最大增强、T0等尚未阐明，有待未来进一步探索。作为新兴应用的序列，T1 mapping也在TED中有所应用，其可测量眼外肌的T1弛豫时间（T1 relaxation time，T1RT）来反映疾病信息。Chen等^［41］研究发现，眼外肌T1RT在评估TED活动性方面优于T2WI上测量的眼外肌SIR。此外，有相关研究发现对比剂注入前后T1RT的差值在诊断TED方面具有一定效能^［39,42］。

（二）T2WI及其相关序列

与T1WI相似，在T2WI上也能够测量眼外肌长短径、面积及体积等参数，且还可以定量测量眼外肌的信号强度等参数，表征眼外肌的炎症、水肿等特征，这些参数可有效用于TED活动性评估、疗效监测和预测等^{［43,44,45］}。Hu等^［46］研究指出，在T2WI上眼外肌SIR可监测激素疗效，并且联合泪腺突出度与眶内脂肪厚度比值以及病程等指标可作为预测激素冲击疗效的生物标志物。王妮妮等^［47］研究发现，激素治疗前、后眼外肌的SIR和眼外肌厚度可辅助TED疗效评估。Zhai等^［48］和Hu等^［49］研究发现，T2 mapping中眼外肌的T2弛豫时间（T2 relaxation time，T2RT）是TED激素疗效预测的独立指标^［50］。此外，Zhang等^［51］和Hu等^［52］基于T2WI上眼外肌及眶内其他组织提取的影像组学参数，构建了预测激素冲击疗效的高性能模型，这表明眼外肌影像组学参数也正成为一种新的定量评估方式被应用于TED诊疗。

此外，基于T2WI的各类脂肪抑制技术也在TED诊疗中广泛应用，它们能够通过抑制眼眶内脂肪信号，来突显眼外肌组织中的水信号，从而反映炎症情况。短时反转恢复序列（short time of inversion recovery，STIR）技术是脂肪抑制序列之一，它使用180°翻转脉冲作为初始激励脉冲，随后在指定的翻转时间使用90°脉冲来使脂肪信号降为零^［53］。已有研究^［54,55］发现，基于STIR的眼外肌SIR能用于TED活动性评估、疗效监测及预测，并且SIR与CAS有很好的相关性。此外，基于Dixon和IDEAL的眼外肌SIR、水分数、脂肪分数以及体积也都可应用于TED活动性评估、疗效监测及预测^{［48,56,57］}。相比于STIR序列，Dixon以及IDEAL有更好的图像质量和更短的扫描时间，并且产生的伪影少，因此，近年来Dixon以及IDEAL正逐渐广泛用于临床^{［53,58,59］}。

（三）其他序列

基于弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）在TED诊疗中也有应用。DWI是通过探测组织中水分子的运动来反映组织是否异常的成像技术，通常需结合表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）来定量分析。Kilicarslan等^［60］研究指出，眼外肌ADC值在TED与健康人之间存在显著差异。Razek等^［61,62］和Liu等^［63］研究发现，眼外肌ADC值可诊断TED以及评估活动性；但也有一部分研究^［7,64］发现，眼外肌ADC值评估活动性表现不佳，这可能是由于不同设备的成像性能以及使用不同的后处理方法所致。此外，弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和磁传递成像在TED中也有应用。Li等^［65］研究发现，基于DTI定量眼外肌和泪腺的各向异性分数和平均扩散率能够探测TED眶内软组织变化，辅助分析TED严重度。Hu等^［66］研究发现，基于磁传递成像的眼外肌磁化转移率能高效评估TED活动性，并且结合T2WI脂肪抑制序列上眼外肌的SIR和DWI中眼外肌ADC值能显著提升评估效能。未来，对于DTI和磁传递成像等序列还有待继续研究，以完善TED眼外肌的多模态MRI评估。

综上所述，MRI在TED诊疗应用中发挥着重要作用。随着众多MRI新技术的出现，不同团队对TED患者的眼外肌成像和图像后处理开展了大量研究，在深入了解这一领域进展后，临床医生和放射学研究人员可以更好地利用眼外肌MRI定量指标来解决TED关键临床问题。

四、眼外肌放射性核素显像定量参数在TED诊疗中的应用

放射性核素显像是在分子功能与代谢水平层面的一种成像技术，该成像技术通过追踪注入体内示踪剂（如Ga、Tc、Zr等）被人体摄取量的变化情况从而为疾病诊疗提供依据^［19,22］。在TED的诊疗中，结合二乙烯三胺五乙酸（diethylenetriamine pentaacetic acid，DTPA）的单光子发射计算机断层显像（single-photon emission computed tomography，SPECT）和正电子断层显像（positron emission tomography，PET）的应用较多。Li和Liu^［67］通过 ^99mTc-DTPA SPECT/CT定量分析发现，活动期TED患者眼外肌、泪腺以及视神经摄取示踪剂含量高于静止期TED患者。Liu等^［68］研究发现， ^99mTc-DTPA SPECT/CT在激素治疗敏感组中的下、内直肌摄取量明显低于不敏感组，从而可预测免疫抑制治疗敏感患者，辅助临床治疗决策的制定。以上研究表明，基于 ^99mTc-DTPA SPECT/CT不仅可用于评估TED活动性，还可用于预测激素疗效。Konuk等^［69］通过 ⁶⁷Ga-DOTA SPECT/CT（DOTA为1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸）对32例中重度TED患者进行扫描，发现 ⁶⁷Ga在眼眶与枕叶摄取率的比值能够预测TED激素疗效，敏感度达到94%，特异度达到88%。Pichler等^［70］研究发现， ⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT（NOC为1-萘丙氨酸-奥曲肽）在眼外肌中出现高摄取可能处于疾病活动期。de Keizer等^［71］和Laban等^［72］研究表明，使用 ⁸⁹Zr标记的PET/CT可选择能潜在受益于利妥昔单抗治疗的TED患者，在这类患者中会出现 ⁸⁹Zr高摄取的表现。因此，放射性核素显像通过示踪剂在眼眶部位被摄取的量可用于TED活动性的评估及疗效的预测，但目前相关研究尚且不足且样本量少，有待未来进一步的深入研究。

五、不同影像技术的比较

基于眼外肌的四种影像技术在TED诊疗中均有其独特的应用价值，能够辅助CAS等传统临床指标用于TED的评估，部分参数的应用总结于表1 。超声能够检测眼外肌几何参数及反射相关参数，从而反映TED活动性，但分辨率低限制了其适用范围；CT能够快速测量眼外肌几何参数尤其是肌肉指数以反映TED活动性、辅助诊断压迫性视神经病变，但对眼外肌等软组织分辨率不足且有一定辐射；MRI具有多序列、多参数的特点，通过测量眼外肌几何参数以及多序列信号功能参数来反映TED活动性、监测及预测疗效，但检查费用昂贵且禁忌证较多；放射性核素显像通过眼外肌摄取示踪剂量灵敏地评估TED活动性以及预测疗效，但模态有限且检查费用昂贵。

表1眼外肌影像定量参数在TED诊疗中的应用

注：MRI为磁共振成像；T1WI为T1加权成像；T2WI为T2加权成像；DTI为弥散张量成像；SPECT为单光子发射计算机断层显像；PET为正电子断层显像；DTPA为二乙烯三胺五乙酸；DOTA为1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸；NOC为1-萘丙氨酸-奥曲肽

因此，超声适合用于TED的便捷、快速检查与筛查，CT适合用于眶减压术的术前规划及随访，MRI及放射性核素显像可用于进一步精准评估TED的活动性和治疗效果。未来还有待于在多模态技术、分子影像学等方面的探索，临床医师应该根据患者基本情况、具体临床需求、检查设备可及性及费用等因素，综合选择合适的影像检查方案，并开展后续眼外肌影像定量分析。

六、总结与展望

眼外肌影像定量参数在TED诊疗中具有重要作用，虽然目前不同影像技术在TED中的研究广泛，但大多数是小样本、单中心的横断面或回顾性研究，具有较大限制。未来的研究可以着重于多中心合作，并开展前瞻随访研究，发掘和验证新型定量影像标志物，以及优化影像标志物的组合使用，以提高诊断评估及疗效预测的准确度。此外，结合大数据分析和人工智能技术，提升影像定量图像质量和开发图像分析新算法，有望进一步提高影像学检查的可靠性和准确性，促进TED早期筛查和精准诊疗。随着对TED发病机制的深入理解，以及成像和图像处理技术的快速发展，预计将有更多的创新研究涌现，推动数字眼科影像技术在TED中的智慧化应用，为患者带来更为精准和个性化的治疗方案。

参考文献见本刊网站

引用本文：夏多金, 张海扬, 宋雪霏, 等. 甲状腺眼病的眼外肌影像定量参数研究与应用进展[J]. 数字医学与健康, 2024, 2(4): 263-269. DOI: 10.3760/cma.j.cn101909-20240514-00104.

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