mRNA技术与生物医药应用专辑 |《科学通报》

《科学通报》2024年第33期出版“mRNA技术与生物医药应用专辑”，收录13篇文章，欢迎阅读！

历经半个多世纪的发展, 信使核糖核酸(mRNA)从一个朴素的科学概念, 一跃成为家喻户晓的疫苗产品. 新冠mRNA疫苗在世界范围内广泛接种, 挽救了无数人的生命. 目前, mRNA技术已广泛应用于疫苗、抗体与蛋白替代疗法、基因编辑等生物医药领域. 全球多国正进行多项相关临床试验, 几乎涵盖了肿瘤、传染病、血液系统疾病、罕见病等各个领域. mRNA技术正以其无以伦比的优势, 引领未来生物医药的新纪元. 我国高度重视mRNA相关基础和转化应用研究. 国家自然科学基金委员会先后设立重大研究计划、重大项目、专项项目对RNA的生物学基础和应用进行了长期资助. “十四五”期间, 科学技术部启动的“病原学与防疫技术体系”“前沿生物技术”重点专项等均列出单独条目对mRNA疫苗相关技术进行重点支持. 新冠肺炎疫情暴发后, 科学技术部将mRNA疫苗列为新冠疫苗科技攻关五条技术路线之一, 进行了重点支持. 近年来, 我国mRNA技术领域也取得一系列突破性进展, 多项原创性成果先后发表于Cell、Nature等权威期刊. 我国自主研发的新冠mRNA疫苗先后获得国内外紧急使用授权; 除新冠外, 多个针对肿瘤、传染病的mRNA疫苗正式获批进入临床研究.

2023年11月20~22日, 国家自然科学基金委员会第357期双清论坛在杭州召开, 论坛以“RNA与重大疾病诊疗”为主题, 邀请了领域内从事一线科学研究的70余位科学家, 围绕RNA的生物学机制及其应用、RNA疫苗设计、RNA研究的新技术新方法等深入研讨了领域内前沿进展和面临的挑战, 凝练出了领域内的关键科学问题. 本专辑收录了洪微等人为此次双清论坛撰写的会议总结. 为反映我国在mRNA技术与生物医药领域的最新研究进展和动态, 本专辑汇集了国内活跃在科研一线的专家学者完成了13篇文章, 既包括mRNA技术及疫苗研发的原始研究论文, 也包括对领域内关键科学问题和重大进展的综述和评述.

事实上, 早在2021年, mRNA疫苗技术就被MIT Technology Review评为“全球十大突破性技术”之一. 2023年, 诺贝尔生理学或医学奖授予了Katalin Karikó和Drew Weissman教授, 以表彰他们在mRNA疫苗核苷碱基修饰方面的原创发现, 直接推动了新冠肺炎mRNA疫苗的成功. 长期从事mRNA相关研究的王奇慧研究员和薛愿超研究员, 分别从mRNA的发现历史、发展历程、科学贡献、潜在应用等方面对该项诺奖技术进行了具体解读.

mRNA疫苗在传染病大流行的应对中发挥了举足轻重的作用. 新冠肺炎大流行期间, 第一个基于mRNA技术的疫苗品种——新冠mRNA疫苗正式获批上市, 并在世界范围内广泛使用; 随后, 针对不同变异株的新冠mRNA疫苗也先后获批上市. 目前世界卫生组织推荐2024~2025年度新冠mRNA疫苗抗原序列来自奥密克戎变异株JN.1. 王奇慧、高福等人基于原创的受体结合区(receptor-binding domain, RBD)重复串联二聚体构型设计, 系统评估了不同变异株串联二聚体mRNA疫苗的免疫原性, 发现Delta-BA.2(DO2)与Delta-BA.5(DO5)RBD二聚体疫苗表现出较优的免疫原性, 结合免疫策略优化可诱导针对不同谱系变异株的广谱中和抗体, 为广谱新冠疫苗的理性设计提供了参考. 杨明辉等人系统总结了猴痘疫情暴发后, 猴痘mRNA疫苗领域取得的重要进展, 尤其是我国多个团队先后构建了不同抗原组分的猴痘mRNA疫苗, 并在临床前研究中显示出良好的保护效果.

虫媒黄病毒成员众多、分布广泛, 严重威胁人类健康. 已经上市的登革疫苗、乙脑疫苗和黄热疫苗等品种难以满足现实需求, 同时寨卡病毒、西尼罗病毒等尚无上市疫苗品种. 韩晓东等人系统综述了mRNA疫苗技术在开发虫媒黄病毒疫苗研究中的最新进展. 针对曾导致全球大流行的寨卡病毒, 李晓峰等人以囊膜E蛋白III区结构域为靶标, 成功构建了寨卡病毒候选mRNA疫苗, 不仅能够在成年小鼠模型中保护寨卡病毒的感染, 在孕鼠模型中也成功阻断了病毒从母体向子代的传播.

安全高效的递送系统是mRNA疫苗成功的关键. 王育才等人系统总结了脂质纳米颗粒、病毒样纳米颗粒、脂质及其衍生物纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒等不同递送系统及其在mRNA疫苗开发中的应用, 重点讨论了不同递送系统的原理、配方及优缺点, 同时结合临床转化中基于纳米材料的RNA药物面临的问题, 提出了潜在解决方案. 目前使用最为广泛的脂质纳米颗粒具有肝靶向特性, 如何实现肝外的组织特异性递送是领域内面临的另一大挑战. 程强等人结合主流的脂质纳米颗粒系统, 进一步梳理了当前用于实现mRNA组织靶向递送的技术和方法, 结合实例分析了选择性器官靶向(Selective organ targeting, SORT)等技术的原理和应用场景.

mRNA分子的序列、结构和修饰直接关系mRNA疫苗的安全性和免疫原性, 深度学习、大模型等人工智能技术在mRNA分子设计中的应用越来越得到重视. 张亮等人分析了mRNA分子设计从经验到人工智能设计的发展历程, 对mRNA分子的编码区、非编码区和Poly(A)优化的基本原则和代表性算法软件进行了总结, 并结合Linear Design算法介绍了其具体应用实例. 伊成器等人系统梳理了Ψ、m¹Ψ、m⁵C等不同RNA修饰的定义、特点与生物学功能, 对其在传染病疫苗和肿瘤疫苗中的应用进行了综述和点评. 林金钟等人从真核生物、古菌、病毒不同物种的候选蛋白中, 筛选获得了3种亲和力高、特异性好的帽结合蛋白HsIF4E、K119A和CtIF4E,可有效地结合加帽RNA; 通过改变盐浓度的方法可进一步实现加帽RNA的洗脱, 从而达成加帽RNA的富集和纯化, 这种亲和层析技术具有成本低、效率高和易于放大的特点.

除经典的mRNA疫苗外, 环状RNA(circRNA)、复制性RNA(saRNA)疫苗技术也取得了显著进展. 基于saRNA技术的新冠疫苗近期也在日本获批上市. 张波等人介绍了saRNA疫苗的作用机制和递送方式, 总结了saRNA疫苗设计的一般策略和优化方法, 尤其对近年来针对病毒性传染病的saRNA疫苗进行综述和点评, 对saRNA疫苗在传染病防治中的应用进行了展望. 黄渊余等人总结了mRNA疫苗开发中的关键技术, 包括mRNA的序列优化、修饰以及工程化创新, 重点讨论了脂质纳米颗粒递送系统的作用机制和应用, 梳理了领域内面临的主要挑战和未来的研究重点.

当然, mRNA技术的应用不仅限于传染病疫苗, 理论上对于任何具有生物学活性的蛋白质药物, 都可以利用mRNA技术进行开发和生产. 针对基孔肯雅病毒的mRNA抗体已经完成了临床I期试验, 多个新冠mRNA抗体在临床前研究中显示出很好的保护效果. 在过去的十多年间, mRNA技术在肿瘤的靶向治疗领域进展迅速, 并在临床试验中显示出很好的治疗效果. 苏士成等人从乳腺癌患者肿瘤组织中鉴定出由非编码RNA产生的隐性抗原肽(隐肽)circFAM53B, 可有效诱导抗原特异性T细胞产生, 激发强烈的抗肿瘤免疫反应, 利用肿瘤特异性环状RNA及其编码的隐肽进行疫苗接种, 有望为抗肿瘤免疫治疗提供一种全新的策略.

由于篇幅所限, 本专辑仅收录发表了国内部分研究团队的进展和综述. 事实上, 在全球科学家的共同努力下, mRNA技术从序列设计优化、递送系统开发到制剂质控工艺、临床监管评估等方方面面不断取得进展, 对其作用机制、安全性和临床效果的认识也越发清晰. 有理由相信, 在不远的将来, 越来越多的基于mRNA技术的医药产品将会获批上市, 治愈疾病, 拯救生命.

特邀编辑

秦成峰

中国人民解放军军事科学院军事医学研究院研究员. 主要从事病毒学、疫苗学研究.

王奇慧

中国科学院微生物研究所研究员、副所长. 主要从事病原感染机制与免疫干预策略研究.

高福

中国科学院院士, 中国科学院微生物研究所研究员、中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室主任. 主要从事病原微生物跨宿主传播、感染机制与宿主细胞免疫、抗病毒手段以及公共卫生政策与全球健康策略等研究.

1. 黄迪, 张天英, 江小华, 等. RNA与重大疾病诊疗. 科学通报, 2024, 69: 4824–4844

2. 赵旭, 吴鑫凯, 杜沛, 等. 新冠病毒变异株RBD二聚体mRNA疫苗广谱免疫原性研究. 科学通报, 2024, 69: 4905–4916

3. 刘欣悦, 胡泊, 樊渝川, 等. 猴痘病毒mRNA疫苗的研发进展. 科学通报, 2024, 69: 4789–4794

4. 王族馨, 迟航, 邓永强, 等. 虫媒正黄病毒mRNA疫苗研究进展. 科学通报, 2024, 69: 4845–4857

5. 田颖, 武媚, 李凯, 等. 寨卡病毒EDIII mRNA疫苗的设计与免疫保护效果评价. 科学通报, 2024, 69: 4917–4927

6. 张苗苗, 李港, 侯泰霖, 等. 基于纳米技术的mRNA递送系统的研究进展. 科学通报, 2024, 69: 4858–4873

7. 宗岩, 魏妥, 程强. 组织特异性mRNA-LNP递送技术的研发策略. 科学通报, 2024, 69: 4795–4804

8. 胡宇轩, 濮澄韬, 刘博翔, 等. mRNA疫苗理性设计: 从经验到人工智能设计. 科学通报, 2024, 69: 4805–4812

9. 刘聪, 彭金英, 张美玲, 等. RNA修饰在mRNA疫苗中的关键应用和前景. 科学通报, 2024, 69: 4874–4888

10. 杜彬荷, 林金钟. 利用5′帽子亲和层析纯化IVT mRNA. 科学通报, 2024, 69: 4928–4938

11. 李晓丹, 王鑫, 张波. 复制型mRNA技术在传染病疫苗研发中的应用. 科学通报, 2024, 69: 4889–4904

12. 樊渝川, 殷涵, 李钰, 等. mRNA疫苗与脂质纳米颗粒递送载体的研究进展. 科学通报, 2024, 69: 4813–4823

13. 毕艾薇, 邓雯, 黄迪, 等. 环形RNA及其编码的隐肽是极具潜力的肿瘤疫苗. 科学通报, 2024, 69: 4787–4788