冠状病毒是导致呼吸道感染的主要病毒性病原体之一。自本世纪初以来，已经发生过3次由冠状病毒导致的大流行疾病，即SARS（2003年）、MERS（2012年）和由SARS-CoV-2导致的COVID-19，而且据估计这不会是最后一次。
近期，由中山大学生命科学学院吴仲义教授领导的研究团队，在《国家科学评论》（National Science Review）上报导了一种广谱的高效抗冠状病毒药物——高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT），有望成为应对冠状病毒未来疫情的第一道防线。
冠状病毒是已知基因组最大的RNA病毒，全长在26~32kb之间。基因组5’端三分之二的区域编码一个长度约为8000个氨基酸的“超级蛋白”（ORF1ab），是病毒的非结构蛋白，主要负责病毒的复制；后端三分之一的基因组编码结构蛋白，负责病毒的侵袭和感染。冠状病毒进入宿主细胞后，首先以病毒基因组RNA为模板，利用宿主的核糖体翻译出ORF1ab，随后ORF1ab水解，产生16个非结构蛋白，其中包括病毒复制所需要的酶。
吴仲义/文海军团队于2020年4月份通过分析新冠病毒的基因组结构特征，首先指出这种特殊的编码机制（先完整翻译出一个“超级蛋白”再水解）提高了冠状病毒的进化稳定性，有利于维持其巨大基因组的完整性，也是其“阿克琉斯之踵”；并推测在所有药物里最高效抑制“超级蛋白”合成的是高三尖杉酯碱 (homoharringtonine，HHT) (Wu and Wen 2020，Natl. Sci. Rev.)。HHT是我国于上世纪70年代（与青蒿素同时期）首先鉴定到的抗肿瘤药物，已在我国广泛应用超过40年的时间，其原料三尖杉是我国的特产植物。
在此基础上，吴仲义/文海军团队通过与国内多家P3/P4实验室合作，证实HHT能在纳摩尔水平广谱抑制多种冠状病毒（包括新冠病毒的beta、delta、omicron株，以及猪流行性腹泻病毒(PEDV)、猪丁型冠状病毒(PDCoV)和猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)）的复制，并且在多种动物模型中展现出优异的抗冠状病毒活性，效果远优于已上市的多种小分子药物，包括瑞德西韦、莫那匹拉韦、以及Paxlovid等。特别是在新冠疫情后期通过临床研究证实，滴鼻给药HHT能在安全剂量下快速清除受试者体内的病毒，从而为将HHT开发为应对冠状病毒未来疫情的广谱高效药物奠定了坚实的基础。
本研究得到了国家自然科学基金委重大项目、“抗新型冠状病毒药物关键科学问题研究”专项项目，广东省生物安全专项项目的大力支持。中山大学生命科学学院吴仲义教授、广东祈福医院蔡绮纯教授、中科院武汉病毒所王曼丽教授、杭州民生制药李健博士为本文通讯作者。
图：HHT有望成为应对冠状病毒未来疫情的第一道防线
论文链接：
https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwae382/7845890
