『匠心V视界』Alzheimer研究新视野|第一章：Centiloid标准化定量方法的提出

学术 2024-10-10 20:29 上海

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引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种神经退行性疾病，患者的主要表现是认知功能的逐步衰退，尤其是记忆力下降、语言障碍以及认知能力的下降等等。随着全球人口老龄化加剧，AD的发病率不断上升，已经成为公共卫生领域的重要问题之一^[1]。AD 的病理特征包括大脑中淀粉样（Aβ）蛋白斑块和Tau蛋白缠结的沉积，这些病理变化通常出现在认知症状显现之前数十年。因此，早期诊断和监测这些病理变化对于干预AD的发展至关重要。

近年来，正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）被广泛应用于AD的研究和诊断中，尤其是通过专门的示踪剂来检测Aβ蛋白沉积^[2]。然而，PET影像中不同研究使用的PET示踪剂和扫描设备存在差异，导致不同的研究结果之间难以进行直接比较。为解决这一问题，Centiloid方法应运而生。

Centiloid是一种标准化的定量方法，旨在统一不同的PET示踪剂在淀粉样蛋白负荷评估中的测量结果，从而使研究人员和临床医生能够更好地进行跨设备、多中心结果的对比分析^[3]。

PET显像与阿尔茨海默病

AD的确诊通常依赖于临床症状的评估，然而病理学改变（如淀粉样蛋白的积累）通常在认知症状或大脑形态学改变出现之前的10-20年就已经开始。PET显像技术通过使用放射性示踪剂，可以在病理学层面检测大脑中的这些变化，尤其是针对淀粉样蛋白的PET显像，已成为AD研究的核心工具。临床通过对PET显像的视觉评估以及定量分析对患者进行Aβ阳性和阴性的鉴别诊断，特别是定量结果，研究者和临床医生能够依此对影像数据进行数值化评估，从而更加客观地衡量疾病进展，因此成为了临床以及科研的重要手段^[4]。此外，定量分析也为研究人员提供了一个相对标准的评估方法，减少主观因素的影响，增强了影像研究的可靠性^[5]。

典型的Aβ PET阴性（左）以及阳性（右）图像

临床最早使用的PET示踪剂是 ¹¹C-匹兹堡化合物B（¹¹C-PiB），它能够与大脑中的Aβ蛋白特异性结合，但由于其半衰期较短，临床使用严重受限。随后，其他示踪剂如¹⁸F-Florbetapir、¹⁸F-Florbetaben和¹⁸F -Flutemetamol相继被开发并广泛用于临床以及科研^[2]。这些示踪剂为AD的研究提供了关键的病理学证据，但同时也带来了一个问题：不同示踪剂的定量结果并不一致，因而不同研究之间的数据无法直接进行比较。

Centiloid的提出

为了解决不同示踪剂之间定量测量不一致的问题，2013年，国际阿尔茨海默病工作组提出了“Centiloid项目”，主要目的是开发一种标准化的定量框架，使得不同示踪剂和不同扫描设备的结果可以在一个统一的标度上进行比较。这一标度即为“Centiloid”，其命名源于“centi-”表示百分比单位，“loid”则代表与淀粉样蛋白相关。

为什么需要标准化？

在医学影像分析中，尤其是多中心、跨国界的研究中，标准化是确保结果一致性和可比性的关键。对于AD，PET显像被广泛应用于评估大脑中的Aβ蛋白负荷，这一数据对于早期诊断和治疗评估至关重要。然而，不同研究机构使用的PET设备、示踪剂和分析方法各异，使得定量结果无法直接比较。这不仅影响了研究结果的可信度，也妨碍了全球范围内大规模数据的整合和分析。

标准化分析可以确保不同研究之间的数据可比性，极大程度上降低因技术或示踪剂差异而导致的误差。它为Aβ PET定量提供了一个统一的、易于解释的标度，能够实现跨示踪剂、跨设备、跨中心研究的对比分析。

Centiloid

Centiloid标度是一个范围为0到100的线性标度，用于表征大脑中的Aβ蛋白负荷。这个标度的起点是0，代表年轻健康个体的大脑，Aβ蛋白负荷接近于无；而100则代表典型的AD患者，其大脑中Aβ蛋白负荷水平达到极高的程度。

但Centiloid标度并非简单地对Aβ蛋白负荷进行百分比表示，而是经过流程相对复杂的计算分析等，将不同示踪剂的测量结果转换到一个共同的标度上。这一转换过程是基于多组健康个体和AD患者的参考数据，通过与PiB-PET的标准参考图像进行比对，从而计算出相应的Centiloid值。

首先，研究人员选取了大量¹¹C-PiB-PET扫描的影像数据，因为PiB是首个被广泛应用于淀粉样蛋白检测的PET示踪剂，并且已被认为是这一领域的“金标准”。这些数据涵盖了不同年龄段的健康个体（YC）以及确诊的AD患者，用于定义Centiloid标度的0点（无Aβ沉积）和100点（大量Aβ沉积）。

接下来，研究人员开发了一套转换算法，用于将其他示踪剂（如Florbetapir、Florbetaben、Flutemetamol）的测量结果转换为与PiB-PET相对应的值。通过这一转换，研究者可以根据参考标准，将所有PET影像的结果统一到同一个Centiloid标度上^[3]。这种转换的关键在于选取适当的参考区域和目标区域，确保跨个体、跨设备的结果具有一致性。

Centiloid方法的重要性

1. 提升跨研究的可比性

Centiloid的最大优势在于其标准化框架，使得不同研究之间的定量结果可以直接比较。无论是使用何种PET示踪剂，无论是在何种设备上进行扫描，研究人员都可以将结果转换为Centiloid标度，从而保证结果的一致性。这对于跨地域、多中心的研究具有重要意义。

另外在临床研究中，药物试验往往需要在全球范围内进行，而不同地区使用的PET设备和示踪剂可能存在差异。Centiloid系统为研究人员提供了一种解决这一问题的工具，使得药物疗效的评估和比较更加准确和可靠^[6]。

2. 改善数据分析的精确性

通过Centiloid方法，研究人员可以消除因不同PET示踪剂和设备带来的误差，从而提升数据分析的精确性。例如，在流行病学研究中，可以通过Centiloid方法统一不同研究的数据，获得更为精确的定量分析结果。

此外，Centiloid标度的线性性质也使得其更易于解释和使用。相比于原始的PET图像数据，Centiloid值为医生和研究人员提供了一种直观的量化方式，能够提供更加丰富的信息，便于对患者进行随访和监测。

3. 支持大规模数据整合

随着AD研究的深入，全球范围内积累了大量的PET影像数据，如何有效地整合和分析这些数据，是当前研究面临的一大挑战。Centiloid方法通过提供统一的标度，使得不同实验室、不同设备采集的数据可以整合到一个统一的数据库中进行分析。

这种数据整合能力将为未来的大规模多中心研究提供极大便利，提升我们对AD病理机制的进一步理解。

结语

Centiloid定量方法为AD的PET显像研究提供了一个标准化的框架，通过统一的定量分析提升了研究数据的可比性和解读性。它解决了不同示踪剂和设备带来的数据不一致问题，为跨研究的数据比较、整合和分析提供了有力支持。随着AD研究的不断推进，Centiloid方法的应用范围也在逐步扩大，不仅促进了全球范围内的大规模临床试验，还为定量分析在疾病监测和治疗评估中的应用提供了新思路。

参考文献

[1] 王刚, 齐金蕾, 刘馨雅, 等. 中国阿尔茨海默病报告2024[J]. 诊断学理论与实践, 2024, 23(03): 219-256.

[2] D'Amico F, Sofia L, Bauckneht M, Morbelli S. Amyloid PET Imaging: Standard Procedures and Semiquantification. Methods Mol Biol. 2024;2785:165-175.

[3] Klunk WE, Koeppe RA, Price JC, et al. The Centiloid Project: standardizing quantitative amyloid plaque estimation by PET. Alzheimers Dement. 2015;11(1):1-15.e154.

[4] 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组, 中华医学会核医学分会. 淀粉样蛋白PET显像在阿尔茨海默病诊断中的应用专家共识[J]. 中华医学杂志. 2023, 103(45): 3615-3626.

[5] 周维燕,管一晖. 关注PET显像作为阿尔茨海默病可视化生物标志物的重要性[J] .中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(5): 257-259.

[6] van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.

END

相关链接：『匠心V视界』精准诊疗一体，I-125定点爆破

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