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Conventional dendritic cell 2 links the genetic causal association from allergic asthma to COVID-19: a Mendelian randomization and transcriptomic study
常规树突状细胞 2 将过敏性哮喘与 COVID-19 的遗传因果关系联系起来：孟德尔随机化和转录组学研究
期刊：Journal of Big Data
IF：8.6
发布时间：2024/02/04
研究亮点
通过孟德尔随机化（MR）、体细胞和单细胞转录组以及分子对接，研究过敏性哮喘（AA）与冠状病毒病 2019（COVID-19）之间的相关性。
AA与COVID-19住院治疗呈负因果关系，而cDC2是这一因果关系的桥梁。
cDC2在AA恶化时表现出更好的分化、数量增加和活化增强，而COVID-19则降低了cDC2的分化和数量。
在 AA 中，cDC2s 的分化和 SARS-CoV-2 抗原递呈能力可能通过 ZBTB46、EXOC4、TLR1 和 TNFSF4 基因突变而增强。
实验结果
AA和COVID-19之间的因果关系
在过敏表型中，IVW 分析显示 AA 降低了 COVID-19 的住院风险。其他 3 种 MR 方法的结果方向一致（图 2A、B）。此外，没有发现 COVID-19 住院与 AA 之间存在反向因果关系。也没有观察到其他过敏表型与 COVID-19 风险之间的因果关系（图 2A）。结果通过了敏感性分析，说明具有稳健性。中介MR分析显示白细胞计数在AA和COVID-19之间起桥梁作用。
图 2 AA显示出与COVID-19住院率的负向因果关系
图 3 白细胞计数是AA和COVID-19相关性的桥梁
筛选AA和COVID-19中最具鉴别性的免疫细胞
由于AA和COVID-19之间中介变量的白细胞范围仍然太大，研究团队采用4种独立算法确定连接两种疾病的特定类型白细胞，缩小研究范围。随后，继续采用Boruta、随机森林和SVM-RFE三种机器学习算法分别识别AA/COVID-19 患者与健康人之间最具鉴别力的 16 种免疫细胞（图 4B）。最后确定树突状细胞（DC）为目标细胞。
图 4 树突状细胞是AA和COVID-19之间最具鉴别力的免疫细胞
接下来，使用单细胞测序分析，在细胞亚型层面揭示两种疾病的关联。图5A、B的结果验证了Bulk测序中有关DCs的发现，进一步进行细胞亚型分类后，细胞标记也得到了证实（图5C、D）。图5E结果表示，cDC2s的水平在AA恶化时上调，而在严重COVID-19时下调。随后，研究不同组别AA/COVID-19 中 cDC2s 的活性是否存在差异，结果表明AA 和 COVID-19 患者病情加重时存在更多活化的 cDC2s。
图 5 cDC2s 在 AA 恶化时增加/活化，在严重 COVID-19 时下调/活化
cDC2上下游机制
Metascape分析表明，13个SNP对应基因主要集中在AA（儿童哮喘）、病毒（对病毒的反应）和免疫细胞（白细胞活化的负调控）（图 6B）。拟时序分析和分子对接等结果表明，EXOC4、ZBTB46、TLR1和TNFSF4的变异促进了AA中cDC2的分化和cDC2介导的SARS-CoV-2抗原呈递。
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