近年来，SUMO化修饰因其在细胞信号转导、蛋白质稳定性及核心生物过程中的关键作用而成为研究热点，大量的项目获得国家自然科学基金支持。
什么是SUMO化？
SUMO化修饰（Small Ubiquitin-like Modifier, SUMO modification）是一种翻译后修饰过程，涉及将SUMO蛋白质家族成员与底物蛋白共价连接。这一过程在细胞内发挥着重要的调节作用，影响蛋白质的稳定性、活性及其在细胞内的位置，进而调控各种生物学过程，包括转录调控、DNA损伤修复、核运输、细胞周期控制和信号传导等。
转录调控：SUMO化可以调节转录因子的活性，进而影响基因的表达。例如，SUMO化修饰的转录抑制因子可能会增强其抑制活性，导致下游基因的表达降低。
DNA损伤修复：SUMO化在DNA损伤应答过程中起着至关重要的作用。它能够促进损伤识别蛋白的招募和修复复合体的稳定，从而加速DNA损伤的修复。例如，SUMO化修饰的P53蛋白能够更有效地参与DNA的修复过程，维护基因组的稳定性。
细胞周期控制：通过对关键调控蛋白如周期蛋白依赖性激酶的SUMO化修饰，可以调节细胞周期的进程，影响细胞分裂和增殖。
与疾病的关联
SUMO化修饰与疾病的发生发展有着密切关系，主要体现在以下几个方面：
①癌症：许多癌症相关蛋白（如P53、NF-κB）的SUMO化状态改变，可能导致细胞增殖失控和细胞死亡途径的干扰，促进癌症的发生和发展。SUMO化修饰的异常调控被视为一种潜在的癌症治疗靶点。
②神经退行性疾病：如阿尔茨海默病和帕金森病中，SUMO化修饰可能影响神经细胞内蛋白质的处理和代谢，导致蛋白质聚集和细胞功能障碍。
③感染性疾病：一些病毒能够利用宿主的SUMO化机制来促进其复制和逃避宿主的免疫响应，这使得SUMO化成为研究病毒感染机制和开发抗病毒策略的一个重要方向。
受关注的原因
广泛的生物学过程调控作用：SUMO化涉及细胞生命活动的多个方面，理解其精细的调控机制对于揭示细胞功能的基本原理至关重要。
潜在的治疗靶点：由于SUMO化修饰与多种疾病的发生发展密切相关，它成为了一种潜在的治疗靶点，特别是在癌症和神经退行性疾病的研究中。
接下来看几篇高分文献：
1. USP7-mediated ERβ stabilization mitigates ROS accumulation and promotes osimertinib resistance by suppressing PRDX3 SUMOylation in non-small cell lung carcinoma
《Cancer Letters》（IF：9.7）
奥希替尼耐药性被认为是限制接受表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）治疗患者生存益处的一个主要障碍。然而，获得性耐药的潜在机制尚不清楚。在这项研究中，我们报告称，在奥希替尼耐药的NSCLC中，雌激素受体β（ERβ）高度表达，并且在促进奥希替尼耐药中起到了关键作用。我们进一步确认了泛素特异性蛋白酶7（USP7）作为一个关键的结合伙伴，它通过去泛素化作用上调ERβ在NSCLC中的表达。ERβ通过减轻活性氧（ROS）积累来促进奥希替尼耐药。我们发现ERβ在机制上抑制过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PRDX3）的SUMO化，从而使NSCLC获得奥希替尼耐药性。此外，我们提供的证据表明，耗竭ERβ诱导ROS积累，并在体内外逆转NSCLC的奥希替尼耐药性。因此，我们的结果表明，USP7介导的ERβ稳定性通过抑制PRDX3 SUMO化来减轻ROS积累，并促进奥希替尼耐药性，这表明针对ERβ可能是克服NSCLC中奥希替尼耐药性的一个有效治疗策略。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38097136/）2024-02
2. ALKBH5 SUMOylation-mediated FBXW7 m6A modification regulates alveolar cells senescence during 1-nitropyrene-induced pulmonary fibrosis
《Journal of Hazardous Materials》（IF：13.6）
我们之前的研究发现，1-硝基芘（1-NP）暴露会在小鼠中引起肺纤维化。然而，具体机制尚不清楚。作者发现1-NP在小鼠肺部和两种肺泡上皮细胞系中引起了端粒损伤和细胞衰老，1-NP下调了端粒重复序列结合因子2（TRF2），并上调了FBXW7。从机制上看，1-NP引起的TRF2泛素化和蛋白酶体降解依赖于FBXW7的E3泛素连接酶活性。此外，1-NP通过ALKBH5-YTHDF1依赖的方式上调了FBXW7的m6A修饰。进一步分析表明，1-NP促进了ALKBH5的SUMO化和随后的蛋白酶体降解。此外，1-NP引起了线粒体反应性氧种（mtROS）的过度产生。针对线粒体的抗氧化剂Mito-TEMPO缓解了1-NP引起的mtROS过度产生、ALKBH5 SUMO化、FBXW7 m6A修饰、TRF2降解、细胞衰老和肺纤维化。总之，mtROS启动的ALKBH5 SUMO化和随后的FBXW7 m6A修饰对于1-NP引起的肺泡上皮细胞中TRF2的降解和细胞衰老在1-NP诱导的肺纤维化中是不可或缺的。该研究为针对1-NP引起的肺纤维化提供了目标干预措施。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38364577/）2024-04
3. TRIM28-mediated nucleocapsid protein SUMOylation enhances SARS-CoV-2 virulence
《Nature Communications》（IF：16.6）
病毒作为机会性的细胞内寄生体，劫持宿主细胞的细胞机械来支持它们的生存和传播。许多病毒蛋白质受到宿主介导的翻译后修饰。在这里，我们展示了SARS-CoV-2核衣壳蛋白（SARS2-NP）在赖氨酸65残基上被SUMO化，这有效地介导了SARS2-NP在同源寡聚化、RNA关联、液-液相分离（LLPS）方面的能力。从而强有力地抑制了天然抗病毒免疫反应。这些作用可以通过SUMO结合和新发现的SARS2-NP中的SUMO相互作用基序之间的分子间关联来实现。重要的是，广泛的SARS2-NP R203K变异获得了一个新的SUMO化位点，进一步增加了SARS2-NP的LLPS和免疫抑制。值得注意的是，SUMO E3连接酶TRIM28负责催化SARS2-NP的SUMO化。一个干扰肽被筛选出来，以阻断TRIM28和SARS2-NP之间的相互作用，从而阻止SARS2-NP的SUMO化和LLPS，并因此抑制SARS-CoV-2复制和恢复天然抗病毒免疫。总的来说，这些数据支持SARS2-NP的SUMO化对SARS-CoV-2的毒力至关重要，因此提供了一种对抗SARS-CoV-2的策略。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38172120/）2024-01
4. SUMOylation of TEAD1 Modulates the Mechanism of Pathological Cardiac Hypertrophy
《Advanced Science》（IF：15.1）
病理性心脏肥厚是心力衰竭的主要原因，具有极其复杂的发病机制。TEA结构域转录因子1（TEAD1）被认为是一种重要的转录因子，在心血管疾病中发挥关键的调节作用。本研究旨在探讨TEAD1在心脏肥厚中的作用，并阐明小泛素样修饰物（SUMO）介导的修饰的调节作用。首先，研究调查了心力衰竭患者、小鼠和心肌细胞中TEAD1的表达水平。发现在心脏肥厚期间TEAD1被SUMO1修饰，而去SUMO化过程由SUMO特异性蛋白酶1（SENP1）调节。赖氨酸173是TEAD1 SUMO化的一个关键位点，它影响TEAD1的蛋白稳定性、核定位和DNA结合能力，并增强TEAD1与其转录共激活因子在Hippo途径中的yes-associated protein 1的相互作用。最后，使用腺相关病毒血清型9构建TEAD1野生型和KR突变小鼠，并证明TEAD1的去SUMO化显著加剧了体外和心脏肥厚小鼠模型中的心肌细胞增大。结果为心脏肥厚相关心力衰竭的TEAD1 SUMO化作为一种有前景的治疗策略提供了新的证据。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38225750/）2024-03
5. SUMOylation Fine-Tunes Endothelial HEY1 in the Regulation of Angiogenesis
《Circulation Research》（IF：20.1）
背景：血管生成在胚胎发育和组织修复中发挥着至关重要的作用，由一套血管生成信号通路控制。作为属于基本螺旋-环-螺旋家族的转录因子（TF），含YRPW基序（4种高度保守的氨基酸在该基序中的缩写）的hairy/enhancer of split相关蛋白1（HEY1）已被确认是发育中血管生成的关键参与者。然而，HEY1在血管生成中作用的确切机制仍然大体上未知。我们之前的研究表明，转录后的SUMO化在血管发育和组织构造的动态调控中可能发挥作用。
方法：使用免疫沉淀、质谱和生物信息学分析来确定HEY1 SUMO化的生化特征。通过染色质免疫沉淀、双荧光素酶和电泳迁移率变化试验确定HEY1的启动子结合能力。通过共免疫沉淀确定HEY1的二聚化模式。通过CCK-8（细胞计数试剂盒-8）、5-乙炔基-2'-脱氧尿苷染色、创伤愈合、穿孔和发芽试验评估内皮细胞的血管生成能力。使用小鼠组织中的胚胎和产后血管生长、马特基尔塞插入试验、皮肤创伤愈合模型、氧诱导的视网膜病变模型和肿瘤血管生成模型来研究体内的血管生成。
结果：我们鉴定了内皮细胞中由TRIM28（含三部分结构域28）作为唯一的E3连接酶在保守的赖氨酸上的HEY1 SUMO化。在功能上，SUMO化促进了HEY1通过抑制血管生成RTK（受体酪氨酸激酶）信号和在特定表达野生型HEY1或一个SUMO化缺陷HEY1突变体的小鼠的内皮细胞中的血管生成。机制上，SUMO化促进HEY1同源二聚体的形成，进而通过识别E-box启动子元素保持HEY1的DNA结合能力。因此，SUMO化保持了HEY1作为一种抑制性转录因子的功能，控制着包括RTKs和Notch途径组分在内的众多血管生成基因。促血管生成刺激诱导HEY1去SUMO化，导致HEY1与HES（hairy and enhancer of split）-1形成异源二聚体，这导致DNA结合无效和HEY1的血管生成抑制活动的丧失。
结论：我们的发现表明，可逆的HEY1 SUMO化是协调内皮细胞血管生成信号和血管生成的分子机制，无论是在生理还是病理环境中，通过微调HEY1的转录活性。具体来说，SUMO化促进了HEY1转录复合体的形成并增强了其在内皮细胞中的DNA结合能力。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38166414/）2024-01
总之，SUMO化修饰是一种关键的翻译后修饰过程，通过调控蛋白质的稳定性、活性和定位来影响细胞内多种生物学过程。从上述高分文献集锦中可以看出，SUMO化在细胞信号转导、DNA损伤修复、细胞周期控制、疾病发展（如癌症、神经退行性疾病和感染性疾病）及病理条件（如心脏肥厚和肺纤维化）中扮演着至关重要的角色。研究SUMO化的机制可以聚焦于如何SUMO化修饰特定蛋白（如ERβ、TEAD1、HEY1等）影响其功能和相互作用，以及这些改变如何进一步调控细胞的生理和病理过程。此外，考虑到SUMO化修饰的可逆性，研究SUMO化和去SUMO化过程的调节机制，以及如何影响蛋白质的功能和细胞命运，也是一个重要方向。这些研究不仅可以深化我们对细胞内信号传递和调控机制的理解，还可能揭示新的疾病治疗靶点，为开发新的治疗策略提供理论基础。
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