代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），影响着全球四分之一的人口，也是中国发病率最高的慢性肝病类型，目前我国有超过1.5亿患者。目前，治疗脂肪肝的选择非常有限，生活方式干预仍然是MASLD治疗的主要手段，包括改变饮食和运动。
脂质从头合成（DNL）是MASLD中标志性的代谢异常，也是治疗MASLD的潜在靶点，然而，尚不清楚肝脏中脂肪酸（FA）合成的分子组成和过程，以及以哪种营养素为前体。
2024年10月25日，中科中山药物创新研究院、广州实验室、新加坡科技研究院的研究人员在" Cell Metabolism "期刊上发表了一篇题为" Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis "的研究论文。
研究显示，氨基酸是肝脏脂肪生成的主要碳源，表明膳食蛋白质是人类MASLD的主要营养风险因素，相反，低蛋白饮食可减少脂肪肝小鼠肝脏脂质积聚和肝损伤。
在这项研究中，研究人员首先对NHANES数据库进行了流行病学分析，分析了三大宏量营养素与脂肪肝病的关系，包括碳水化合物、蛋白质、脂肪。
结果发现，只有蛋白质的摄入与MASLD风险的增加有关，中、高水平的蛋白质摄入与MASLD风险增加1.45倍相关，此外，高蛋白质摄入量与脂肪肝炎（MASH）的风险增加2倍。
对小鼠肝细胞分析发现，氨基酸是肝细胞线粒体呼吸的主要底物，葡萄糖对肝细胞三羧酸（TCA）循环的贡献小于5%，而谷氨酰胺的贡献约为60%，表明氨基酸是肝脏TCA循环的主要底物。
由于TCA是脂质从头合成的重要来源，对肝脏脂肪酸分析发现，与葡萄糖相比，谷氨酰胺为脂肪酸合成提供的碳原子高8-40倍，与果糖相当。
接下来，研究人员在小鼠体内进行了验证，通过碳标记法追踪到了肝脏脂肪酸合成中75%的膳食碳来源，发现膳食氨基酸和葡萄糖都是肝脏脂肪酸合成底物的主要来源，但在相同质量下，肝脏利用氨基酸合成脂肪酸的效率是葡萄糖的2倍。
进一步对肥胖小鼠的氨基酸代谢分析发现，肥胖小鼠肝脏中从氧化谷氨酰胺分解转向转氨作用（正向反应）减弱，而逆向反应增强，从而使更多谷氨酰胺进入脂肪酸合成。此外，谷氨酰胺对TCA循环的贡献大于葡萄糖。
那么，少吃蛋白质，是否能改善脂肪肝呢？
研究人员让患有脂肪肝的肥胖小鼠摄入标准（25%蛋白质）或低蛋白饮食（5%蛋白质），结果发现，与标准蛋白质饮食相比，低蛋白饮食小鼠减少了食物和水的消耗并防止了体重增加，肝脏脂质积累减少，肝损伤减轻。
尽管如此，研究人员强调，现在将低蛋白饮食作为治疗脂肪肝的手段还为时尚早，还需要更多的研究来确认安全性、不同人的差异等。
综上，这项研究揭示了氨基酸在肝脏脂肪生成中的重要作用，并提出MASLD潜在的营养干预策略，为脂肪肝治疗提供了新的方向。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.001
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