肝病重磅药，正式撤市！
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2024-12-02 16:55
上海
当地时间2024年11月27日，Advanz Pharma宣布，欧洲联盟普通法院已正式确定将不再延长欧洲委员会（EC）关于撤销OCALIVA®（奥贝胆酸）在欧洲的附条件上市销售许可的决定。这意味着，一代“传奇”奥贝胆酸将正式在欧洲撤市，欧洲市场将失去其唯一一款靶向FXR的原发性胆汁性胆管炎（PBC）二线治疗药物。
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为什么被撤市?
2016年12月，Ocaliva正式获EMA附条件批准上市，成为欧洲市场首个PBC二线治疗药物。值得注意的是，奥贝胆酸并非Advanz Pharma自研产品。2022年7月1日，Advanz Pharma正式跟Intercept Pharmaceuticals达成合作协议，以4.05亿美元预付款+4500万美元额外付款的价格获得奥贝胆酸在除美国本土以外其他地区的商业化权益。今年6月28日，EMA发布消息，称经CHMP审查，认为奥贝胆酸的临床获益不大于风险，因此建议撤销奥贝胆酸的上市许可。根据EMA披露的详细信息，此次CHMP的重点数据来自奥贝胆酸的一项3b期747-302 （COBALT）研究，该研究旨在确认奥贝胆酸在对熊去氧胆酸（UDCA）无反应/不耐受的PBC患者中的临床益处及安全性。747-302研究数据显示，试验组和对照组的主要复合终点结果并无显著差异（HR 1.01 [95%CI：0.68,1.51]，p 值：0.954）。基于此结果， EMA认为奥贝胆酸在UDCA无反应/不耐受的PBC患者中的临床益处尚无法被证实。![]()
仍有转机？
此次消息稿中，Advanz Pharma再次表示，普通法院的命令仅评估了EC的决定对公司是否造成损害，而没有评估患者影响/EC 决定的整体有效性。并指出，目前关于这项决定还有程序尚未作出裁决，预计将于2025年进行。犹记2024年9月，也就是在EMA发布撤市建议两个多月后，EC就曾公布了撤销这款药上市申请的消息。但当时Advanz Pharma回应表示并不认同EC的决定，认为该决定将使数千名对奥贝胆酸反应良好的PBC患者在治疗选择有限的情况下面临疾病进展的风险增加。几天后，就在业内正唏嘘这款药的坎坷命途时，普通法院却宣布了暂停EC关于将这款药撤市的决定。因此，哪怕近半年来，关于奥贝胆酸撤市的消息一直在业内传播，但实际上该药在欧洲一直是正常销售状态。目前能确定的是，此次消息发布后，奥贝胆酸在欧洲市场的销售势必将全面停止。而能否再迎转机，很难预判。![]()
奥贝胆酸还有哪些筹码？
虽然EC的撤市决定已经正式生效，但Advanz Pharma仍表示不同意此撤销决定。公告信息显示，其正在与相关国家机构进行讨论，以使依赖这种药物的患者能够继续获得这种药物。首先，从临床治疗需求来看，若奥贝胆酸撤市，欧洲PBC患者将面临二线治疗选择将极有限。在PBC的治疗中，UDCA一直是首选药物。但有数据显示，高达50%的患者在接受UDAC治疗后疾病并未得到改善。PBC二线治疗药物中，除了奥贝胆酸，在今年9月时，EMA也批准了Ipsen/Genfit的Iqirvo（一款PPAR 激动剂）与UDCA 联用，治疗单独使用 UDCA 效果不佳的患者，以及单独用于不能服用UDCA的患者。此外，吉利德的Livdelzi （seladelpar）目前也正在等待EMA审批。奥贝胆酸仅是唯一一款靶向FXR的PBC二线药物，而不再如昔日一般是唯一一款PBC二线治疗药物，重要性相较此前有所下降。从临床数据来看，EMA的撤市建议是建立在747-302研究的内部对照分析数据上的，但从该研究的外部对照数据来看，使用奥贝胆酸的确可以显著降低PBC患者出现负面临床结果的风险。据悉，747-302研究的外部对照分析旨在检查奥贝胆酸与PBC高危患者群体临床结果的关联。（所谓PBC高危患者群体，即那些基线生物标志物水平与更晚期疾病或更大的进展风险相关的患者）外部对照分析结果显示，与可比的未治疗患者相比，经奥贝胆酸治疗后，患者的死亡、肝移植和肝功能失代偿减少具有统计学意义和临床意义，接受奥贝胆酸治疗的患者发生不良结局的相对风险比未治疗的对照组患者低约 61%。在外部对照分析结果和内部分析结果不统一时，哪一个更有说服力呢？西北肝脏研究所Kris V. Kowdley 博士认为，此项分析结果表明奥贝胆酸治疗可能会改善 PBC 患者的临床结果，并证明了预先指定的外部对照数据在验证性试验中的重要性。并表示，外部对照研究在 PBC 等罕见疾病的临床试验中特别有益，在这些试验中，患者招募和保留具有挑战性，使用安慰剂组可能被认为是不道德的。其支持态度可见一斑。听肝病专家讲肝病
参考资料：
1.EMA官网
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