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端粒是真核生物染色体末端由TTAGGG重复DNA序列和六元蛋白质复合物shelterin组成的特殊结构。它的主要功能是防止染色体末端融合，从而维持染色体和基因组的稳定。端粒末端包含一段G-rich单链区，该区域结合shelterin复合物中的POT1，再协同shelterin复合物中其它组分完成端粒末端折叠加帽，形成含有T-loop和D-loop的稳定结构。但是DNA复制完成后，与端粒末端的单链DNA亲和力更高的蛋白质RPA较POT1更易结合至端粒上，启动DNA损伤修复过程【1】。因此，POT1在DNA复制完成后优先结合端粒的单链区是端粒完成加帽过程的重要环节。有研究对POT1结合端粒过程中的DNA结合蛋白质进行了质谱分析，发现了促进端粒加帽的关键蛋白质hnRNPA1。它通过高亲和力结合端粒ssDNA，使RPA无法结合到端粒上【2】。随后，由端粒转录的长链RNA TERRA结合hnRNPA1，释放DNA的单链区。此时异源二聚体POT1-TPP1结合端粒单链DNA，再协同shelterin复合物中其它组分形成端粒稳定结构。然而，20多年来，其具体的分子机制一直不清楚。中国科技大学张亮/施蕴渝和华东理工大学杨弋/陈显军团队合作在Journal of Molecular Cell Biology发表了最新研究成果：Phase separation of hnRNPA1 and TERRA regulates telomeric stability，揭示了衰老过程中hnRNPA与TERRA共相分离调控端粒加帽过程介导端粒稳定性。TERRA (端粒重复序列RNA) 是从端粒DNA区域转录而来的非编码RNA。TERRA在调节和维持端粒的稳定性中起着至关重要的作用。异质核核糖核蛋白 (hnRNPs) 是与复杂多样的生物过程相关的RNA结合蛋白。hnRNPA1蛋白可以识别TERRA RNA和端粒DNA。为了探究hnRNPA1与TERRA共同调节端粒加帽过程的分子机制，本研究首先通过解析蛋白质hnRNPA1 UP1结构域如何与TERRA相互作用的分子结构。通过结构分析，确定了UP1以其两个RRM结构域结合了含有两个UUAGGG重复序列的TERRA，并通过结构分析与ITC确定了相互作用表面上的关键残基。![]()
图1. HnRNPA1 UP1结构域识别端粒RNA TERRA的分子机制。研究人员还证实了全长hnRNPA1在其C端无序区域的驱动下发生相分离，并观察到TERRA促进hnRNPA1相分离。破坏UP1-TERRA对hnRNPA1液滴在体内和体外都有显著影响。结合这些数据揭示了hnRNPA1和TERRA形成液滴的分子机制以及相分离是如何参与基因组稳定性的维持的。该研究综合利用结构生物学，生物化学和细胞生物学的方法，分析了蛋白质hnRNPA1 UP1结构域识别端粒RNA TERRA的分子机制，探讨了TERRA对hnRNPA1相分离现象的影响，还进一步探究了hnRNPA1与TERRA在细胞中的相分离。该研究对hnRNPA1与TERRA共同调控端粒加帽过程的分子机制提出了新的见解，也为后续研究端粒稳定性提供了新的参考。图3. TERRA与hnRNPA1调控端粒加帽过程的模式图。中国科学技术大学生医部博士生徐紫燕为本文唯一第一作者。中国科学技术大学生医部张亮副研究员、施蕴渝教授与华东理工大学陈显军教授和谢鑫博士为本文的共同通讯作者，中科院生物物理所张宏研究员、中国科学院上海分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙研究员、中国科学技术大学姚雪彪教授、刘行教授都对本工作的顺利开展提供了大力支持。原文链接：https://academic.oup.com/jmcb/advance-article/doi/10.1093/jmcb/mjae037/7769654?login=false&utm_source=advanceaccess&utm_campaign=jmcb&utm_medium=email
来源：BioArt
1. Maréchal A, Zou L. DNA Damage Sensing by the ATM and ATR Kinases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013 Sep 1;5(9):a012716.2. Flynn RL, Centore RC, O'Sullivan RJ, Rai R, Tse A, Songyang Z, Chang S, Karlseder J, Zou L. TERRA and hnRNPA1 Orchestrate An RPA-to-POT1 Switch on Telomeric Single-stranded DNA. Nature. 2011 Mar 24;471(7339):532-6.
网址：www.cscb.org.cn
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