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系统性红斑狼疮（system lupus erythematosus, SLE）是一种自身免疫性疾病，通过产生自体抗体（autoantibody）、激活自体反应性T细胞（autoreactive T cells）等方式推动疾病进展 【1】。特定的主要组织相容性复合体II类（MHC-II）等位基因类型是SLE重要的危险因素之一，新合成的MHC-II在分子伴侣恒定链（invariant chain, Ii）的辅助下被转运至溶酶体（lysosomal），与抗原结合后参与自身抗原肽递呈，同时，Ii也能够阻止内质网（endoplasmic reticulum, ER）内未完全折叠蛋白（unfolded protein）提前结合MHC-II。在缺失Ii的情况下，正常的MHC-II抗原呈递功能被损伤，这些在ER未完全加工的蛋白通过暴露类似肽区域提前和MHC-II结合，直接表达于细胞膜表面进行抗原呈递。尽管这些错误蛋白也是自身抗原（self-antigens），但是由于缺少部分元件，和自身抗原的抗原性（antigenicity）相差甚大，被称作新自身抗原（neoself-antigens）【2,3】。目前，这些新自身抗原在SLE内详细的发病机制还并不清楚。
近日，来自Osaka University的Hisashi Arase团队在Cell上发表了题为Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus的文章。团队以敲除小鼠和人类样本为模型，通过测序等多种研究手段分析发现，成年小鼠内敲除恒定链Ii后，新自体抗原被呈递，这些新抗原被识别为“非我”信号，激活新自体反应性T细胞（neoself-reative）并大量克隆性扩增，进而引起类似狼疮疾病的发生，该发现也在SLE病人血液中被验证。此外，这个机制也为Epstein-Barr virus（EBV）感染后狼疮发生率高的现象提供了证据支持。
为了搞清楚Ii缺失情况下新自体抗原的功能，研究人员建立tomaxifen-induced （Ii-iKO）成年小鼠Ii基因敲除模型，tomaxifen诱导后，脾脏内B细胞和树突状细胞（DC）细胞内Ii表达水平显著下调。相较于WT小鼠，敲除小鼠体内进一步的改变包括：细胞表面MHC-II表达下调；脾脏肿大、脾内细胞数量增多；总体淋巴细胞包括CD4+ T细胞比例保持不变，但其中effector/memory CD4+ T细胞，尤其是follicular helper CD4+ T （TFH）占比和数量都有所升高；生发中心（germinal center，GC）B细胞、memory B细胞和浆细胞（plasma cell）比例和绝对数量显著增多，Naïve B细胞比例降低；anti-nuclear antibodies（ANAs）、anti-dsDNA/ssDNA immunoglobulin G（IgG）、anti-U1-ribonucleoprotein (RNP)/Sm IgG和anti-histone IgG显著升高；生存率显著降低。这些发现说明Ii表达降低后B细胞和T细胞功能异常，且这些变化和人类SLE体内表现一致。
将Ii-iKO和WT小鼠内脾脏细胞进行单细胞测序分析后发现，Ii表达降低后B细胞比例降低，浆母细胞/浆细胞（plasmalasts/PC, PBs/PCs）比例升高，B细胞内狼疮相关基因Fgr1, Fos, Jun, Nfkbia, Stat1和Cd69表达显著上调。通过对PBs/PCs细胞进行单细胞BCR测序后发现，IgG BCRs和免疫球蛋白重链可变区（immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV）大量克隆扩增，说明Ii表达降低引起自体反应性B细胞（autoreactive B cell）激活，产生自体抗体。
自体抗体的产生通常与要自体反应性T细胞的参与，因此，研究人员进一步探索自体反应性T细胞是如何参与这个过程的。首先，将WT内CD4+ T细胞取出后和Ii-iKO小鼠、WT小鼠的脾细胞共培养发现，Ii敲除的脾细胞能够显著提高IL2的产生，说明CD4+ T细胞能够识别Ii-iKO MHC-II提供的新自体抗原，对TCR分析后发现，大量克隆扩增的细胞主要是TFH， 说明自体反应性T细胞发展成TFH后参与B细胞激活和自体抗体产生。接下来，为了验证这些扩增TFH的抗原特异性，研究人员将检测到的TCRs整合在GFP标记表达鼠源CD4的T细胞内，当由MHC-II呈递的特定抗原被TCR识别后，下游GFP标签就会被激活，结果显示，Ii-iKO内脾细胞能够激活12/56个Ii-iKO特定TCR的GFP-T细胞，而WT内脾细胞针对WT特定TCR则没有显著激活，说明Ii的讲题能能够诱导新自体抗原-MHC-II呈递，引起下游T细胞克隆扩增。最后，研究人员将新自体抗原激活的特异性T细胞输回Ii-iKO动物体内发现，anti-ssDNA IgG在2周后显著升高，说明这些特异性扩增的T细胞确实参与了SLE疾病进展。
此外，小鼠内的研究发现在SLE病人的血样中也得到了验证。
EBV通常能够作用于表达MHC-II的memory B细胞，并是SLE发病机制中的重要因素之一 【4】。研究人员在细胞内感染EBV或过表达EBV激活因子BZLF1后发现，Ii的表达显著逐渐降低，并检测到大量蛋白被MHC-II呈递，进一步激活新自体反应性T细胞，促进SLE的发生。
总的来说，本研究阐明了在恒定链Ii水平降低的情况下如EBV感染，新自体抗原在MHC-II的呈递下，通过激活新自体反应性T细胞，打破自身耐受平衡，促进自身免疫疾病的发生，为自身免疫疾病提供了新的理论基础和治疗思路。
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