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作者简介：
郝梦 深圳湾实验室博士后。主要研究方向为代谢重编程对肿瘤免疫微环境的调控机制。
尹成骞 深圳湾实验室特聘研究员，博士生导师，国家级高层次人才。主要研究方向包括代谢重编程和蛋白翻译后修饰在恶行肿瘤发生发展以及肿瘤免疫微环境中的调控机制；癌症预防和治疗药物开发等。
人体不仅仅是由自身细胞构成的“独立个体”，而是一个复杂的“生态系统”。比如说，在我们的肠道内就生活着数以万亿计的微生物，这些微生物与人体共同进化，形成了一个复杂的共生关系。越来越多的研究表明，肠道微生物对健康的影响远远超出人们以往的认知——它们不仅参与消化吸收，还通过代谢产物对免疫系统、神经系统和癌症等疾病产生深远影响。
最近，科学家们发现肠道微生物代谢与一种特殊的细胞死亡机制——铁死亡（Ferroptosis）——有着密切的联系，这使得它们在结直肠癌的发生和治疗中具有巨大的潜力。
01 什么是铁死亡？
铁死亡是一种新近发现的程序性细胞死亡形式，它的发生依赖于细胞内铁离子的积累以及脂质过氧化。与传统的细胞凋亡不同，铁死亡通过破坏细胞膜中的多不饱和脂肪酸引发细胞不可逆的损伤。这种机制被认为对某些耐药性癌症细胞特别有效，尤其是在结直肠癌中，诱导铁死亡被视为一种潜在的新疗法。
图1.铁死亡。多不饱和脂肪酸(PUFA-PL)的过度氧化诱导细胞铁死亡的发生；谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)还原有毒的过氧化多不饱和脂肪酸， 抑制铁死亡的发生。
在铁死亡的过程中，铁离子作为催化剂，促进了自由基的产生，这些自由基会攻击细胞膜中的脂肪分子，导致脂质过氧化的积累。当脂质过氧化物的数量达到一定阈值时，细胞膜无法维持结构的完整性，最终导致细胞死亡。癌细胞，尤其是那些对常规疗法产生耐药性的癌细胞，在这一机制下会被有效消灭。因此，研究人员正尝试通过不同手段来增强癌细胞对铁死亡的敏感性，作为治疗癌症的新策略。
02 肠道微生物代谢与铁死亡
肠道微生物不仅仅是“消化助手”，它们通过代谢各种物质，生成多种重要的代谢产物，这些代谢产物可以直接或间接影响人体的健康状态。值得注意的是，某些肠道微生物代谢产物还与铁死亡有很深的联系：
维生素是人体代谢中不可或缺的营养素，而肠道微生物在维生素的合成和代谢中发挥着重要作用。例如，肠道中的双歧杆菌和乳酸杆菌等微生物能够合成维生素B族，如维生素B2和B6。研究发现，维生素B2可以通过增加细胞中的铁离子和活性氧（ROS）水平，诱导铁死亡，从而抑制癌细胞的生长。而维生素B6则通过激活抗氧化系统（如GPX4）来抑制铁死亡，对癌细胞起到保护作用。这些不同维生素对铁死亡的调控作用，使其在结直肠癌中的角色十分复杂且多样化。
胆汁酸是肝脏代谢胆固醇的产物，并通过肠道微生物的代谢作用转化为多种次级胆汁酸。研究显示，某些胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA），通过调节铁代谢和细胞内氧气供应，能够促进癌细胞的铁死亡。然而，另一些胆汁酸则通过激活细胞内抗氧化机制（如GPX4-GSH轴），抑制铁死亡，从而保护癌细胞。这种双重作用使得胆汁酸在癌症中的角色复杂多变，具体效果取决于细胞类型和所处的微环境。
短链脂肪酸是肠道微生物代谢膳食纤维的产物，其中最为重要的是丁酸、乙酸和丙酸。丁酸是一种被广泛研究的短链脂肪酸，它能够通过抑制癌细胞中的抗氧化系统（如GPX4和SLC7A11），促进铁死亡的发生。在结直肠癌模型中，丁酸不仅能抑制肿瘤的生长，还可以增强化疗药物的效果。因此，通过调节肠道微生物产生的丁酸，有望为结直肠癌提供一种新的辅助治疗策略。
图2. 肠道代谢物的分类，包括维生素， 胆汁酸和锻炼脂肪酸等。
03 肠道微生物与结直肠癌的复杂关系
结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤。虽然当前的治疗手段，如手术、化疗和放疗，能在一定程度上延缓疾病进程，但耐药性问题依然严重影响了治疗效果。
近年来的一系列研究表明，肠道微生物群的组成及其代谢产物对结直肠癌的发生发展起到了重要作用。例如，某些肠道菌群产生的短链脂肪酸能够通过调节铁死亡通路，抑制癌细胞的生长。此外，维生素、胆汁酸等代谢产物也可能通过不同机制影响癌症的发展。因此，调节肠道微生物群的组成，增强有益代谢产物的生成，或将成为结直肠癌治疗的新策略。
结语
随着对铁死亡和肠道微生物代谢的研究不断深入，科学家们提出了一些有前景的治疗思路。例如，通过使用特定的益生菌来调节肠道微生物群，增加某些有益代谢产物的生成，或通过移植健康的肠道菌群（粪便移植）来干预癌症的发生与发展等。此外，快速发展的基因编辑技术也为定向调控肠道微生物代谢提供了可能。通过这些手段，科学家们希望能更精准地促进癌细胞的铁死亡，进而提高癌症治疗的有效性。未来，肠道微生物及其代谢产物或将成为癌症治疗的重要工具，助推个性化、精准化医学的发展。
不过，我们也要明白，尽管这些治疗思路看似前景广阔，但在投入临床应用前仍面临许多挑战。例如，如何精确调控肠道菌群及其代谢产物？如何确保这些代谢产物在体内达到有效浓度？这些问题仍需通过进一步的研究来解决。
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