最新！自身免疫性甲状腺疾病与女性不孕症相关性的研究进展

1.GD导致不孕症的相关机制：

GD是以人甲状腺滤泡上皮细胞分泌过多的甲状腺激素进入血液循环为特征的一种免疫功能异常的疾病。目前，有关GD导致不孕症的机制可能涉及到免疫系统的异常反应、激素水平的变化以及其他生理和病理过程的相互作用等方面。现有的研究证明，GD有可能通过以下几种方式影响女性生殖功能：

（1）影响激素分泌。甲状腺激素对于女性生殖系统的正常运作至关重要，其中包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）等，它们通过调节卵巢、子宫和胎盘组织的代谢和发育发挥作用。卵巢周期的同步进程依赖于激素和生长因子的协调作用，以促进卵巢卵泡的适当发育。T4和T3通过颗粒细胞、卵巢基质细胞和卵丘细胞表达的甲状腺激素受体介导，作用于卵泡细胞，对卵泡生长和闭锁发挥调节作用。然而，当这些甲状腺激素水平过高时，可能会破坏女性的月经周期和排卵中涉及的激素的微妙平衡，从而影响女性的生殖功能。此外，Krassas等提到，GD患病女性月经周期中卵泡期和黄体期的平均LH水平显著高于正常女性，而LH水平过高会促使雄激素分泌过多，导致颗粒细胞的增殖及芳香化酶的活性受抑制，进而导致卵泡闭锁或出现排卵前卵泡黄素化，影响卵母细胞发育。也有研究指出，性激素结合球蛋白（SHBG）、雄激素和雌二醇的增加、甲状腺自身免疫过程导致的不孕或妊娠丢失以及过高的促甲状腺激素水平对子宫氧化应激的影响，可能是GD影响女性生育能力的主要病理生理机制。

（2）影响受精卵的植入。甲状腺激素受体主要定位于子宫内膜表面，在子宫内膜与胚泡之间的复杂相互作用中发挥着关键作用。通过这些作用，甲状腺激素及其受体协同调节子宫内膜的容受性，从而最终影响胚泡着床窗口的建立过程。甲状腺激素水平的失衡会影响子宫内膜的厚度和子宫内膜容受性，使受精卵难以植入，从而影响胚胎着床。

（3）免疫系统功能障碍。妊娠是一个炎性过程，期间需要复杂的免疫网络调控，GD作为一种自身免疫性疾病，其造成的免疫调节异常会加剧炎症反应，对妊娠造成负面影响。

（4）影响妊娠次数。GD会导致年轻女性的妊娠次数减少，这是由于GD患者的不孕症发病率较高，她们通常需要较长时间的临床治疗才能使甲状腺功能恢复到正常状态，这也解释了GD患病女性通常持续难以受孕的原因。

（5）对生殖功能的其他影响。月经不调是甲状腺功能亢进女性最常见的生殖功能相关症状，尽管大多数女性在月经不调的情况下仍然可以排卵，但月经的不规则依然会影响生殖功能，导致其生育能力下降。

2.HT导致不孕症的相关机制：

HT是一种以甲状腺功能减退症和高水平抗甲状腺自身抗体为特征的自身免疫性疾病。有关HT导致不孕症的机制，现有的一些研究提出了以下几种可能：

（1）甲状腺激素水平失衡。T4和T3水平的降低，会导致女性生殖系统的激素平衡失调，最终破坏排卵并损害生育能力。

（2）卵巢储备功能减少。有研究指出，患有HT的育龄妇女卵巢储备减少的风险更高，可能与HT患者伴有卵巢自身免疫改变有关，包括自身免疫甲状腺抗体、抗层粘连蛋白-1抗体(ALN-1)和促炎细胞因子白介素-17α(IL-17α)，这些因素可能会影响卵母细胞的免疫动态平衡，从而损害女性的卵巢储备功能，导致女性生育能力下降。

（3）卵泡液中抗体的影响。HT患者血清和卵泡液中的ALN-1水平更高，这些抗体可能会干扰层粘连蛋白-1的功能，而层粘连蛋白-1是参与卵母细胞成熟、胚胎发生、植入和胎盘形成的细胞外基质的重要组成部分；ALN-1会导致患者的成熟卵母细胞数量减少，从而使受精卵的着床率和患者的妊娠率降低。

（4）抗苗勒管激素（AMH）水平的变化。与甲状腺功能正常的女性相比，HT患者血清中的AMH水平是降低的，而AMH血清浓度是衡量卵巢储备功能最敏感的指标之一；且HT患者卵巢储备功能下降可能与患者的体质量指数(BMI)也有所关联，HT患者脂肪含量的增加可能会影响卵泡的发育和生长，从而导致其生育能力下降。

（5）卵泡液中代谢物的变化。与未患HT的女性相比，HT女性患者卵泡液中的代谢物浓度发生了变化，包括磷脂酰胆碱、酰基肉碱、溶血磷脂酰胆碱和鞘脂类物质的增加，这些代谢物在卵巢生理过程中起着重要作用，影响着卵泡发育和卵子受精。

（6）月经周期的偏差。甲状腺功能减退症患者的月经周期偏差率至少是健康人群的3倍，可能是由于甲状腺功能减退时雌激素代谢发生异常、止血功能受损以及促性腺激素释放激素分泌增多，最终影响甲状腺功能减退症患者的月经周期，导致其不孕症发生率增高。

3.其他AITD导致不孕症的相关机制：

由于AITD的类型较多，除GD与HT以外，还包括亚临床甲状腺功能异常、自身免疫性甲状腺炎（AIT）、甲状腺结节与肿瘤等，因此其导致不孕症的具体机制尚不明确，存在诸多假设与可能。现有的研究表明，亚临床甲状腺功能减退症与女性不孕症之间存在一定的关联，可能与卵巢储备功能相关。

Huang等研究发现，在AIT患者的卵泡微环境中的IFNG-CXCL9/10/11-CXCR3+T淋巴细胞炎症级联反应被激活，提示AIT患者卵泡微环境存在显著的免疫失衡。也有研究证明，AIT与多囊卵巢综合征的发生有着密切的关联，但具体机制尚不清楚。也有研究发现，患有甲状腺癌的女性在接受辅助生殖治疗时，其获卵数和高级别胚胎数与甲状腺功能正常的女性存在显著性差异，表明甲状腺癌病史可能对卵泡生长发育产生了影响；尽管目前尚不清楚甲状腺癌如何具体影响卵泡发育，但推测可能与患者在接受辅助生殖技术（ART）治疗期间甲状腺激素水平的异常有关；此外，甲状腺癌治疗也可能会对正常的甲状腺功能造成损害，进而可能对胚胎植入和妊娠结局产生不利影响。目前对于AITD与不孕症相关性的机制研究仍有很大的局限性，需要进一步研究来探讨两者之间的关系。

1.甲状腺功能正常的AITD并发不孕症的治疗：

针对甲状腺功能正常的AITD患者，目前的研究并没有发现口服左甲状腺素（LT4）治疗可以显著改善妊娠结局。例如，Dhillon-Smith等研究发现，口服LT4的甲状腺过氧化物酶抗体阳性患者，与服用安慰剂的患者相比，其妊娠结局（流产或早产）及胎儿发育均无显著差异。同样，一项多中心随机对照试验提出，口服LT4并不能显著影响甲状腺功能正常的AITD女性的妊娠结局。因此，美国甲状腺协会指南中不建议甲状腺功能正常和甲状腺自身抗体阳性女性在尝试正常受孕时接受LT4治疗。2019年我国颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》也未推荐甲状腺功能正常而甲状腺过氧化物酶抗体阳性的不孕女性应用LT4，但对于既往流产原因不明者，在妊娠早期可以考虑预防性地使用LT4。

2.合并甲状腺毒症的AITD并发不孕症的治疗：

相比于甲状腺功能减退，AITD患者出现妊娠期甲状腺功能亢进的情况较为少见，其最常见的原因是GD，而GD患者的甲状腺功能亢进一般会在妊娠早期较重，妊娠后期会自行缓解；其次就是妊娠一过性甲状腺毒症，常以亚临床甲状腺功能亢进的形式出现，症状比较轻微，可以在几周内自然消退，所以一般不需要药物治疗。若患者病情严重且症状明显时，应适当使用β受体阻滞剂对症治疗。但由于所有抗甲状腺药物都会穿过胎盘屏障，会同时抑制母体与胎儿的甲状腺功能，因此治疗时应尽可能选用低剂量用药。对于不能耐受抗甲状腺药物的重度甲状腺功能亢进症孕妇，或药物治疗不能充分控制甲状腺功能亢进症时，可以考虑甲状腺切除术，而妊娠中期是甲状腺切除术最安全的时间。

3.合并甲状腺功能减退症的AITD并发不孕症的治疗：

对于甲状腺功能减退的AITD患者，口服LT4是临床上常用的治疗方式。然而，尽管LT4治疗可以优化卵巢储备和提高胚胎质量，目前还没有明确的证据表明其对妊娠结局有显著益处。有研究认为，LT4补充治疗可以降低自身免疫抗体暴露的风险，从而有效抑制AITD患者的自然流产风险。

Inagaki 等研究发现，甲状腺过氧化物酶抗体滴度高的不孕症妇女更容易流产，因此AITD患者在接受不孕症治疗时，应考虑甲状腺过氧化物酶抗体滴度以及甲状腺过氧化物酶抗体阳性对妊娠的影响。有研究提到，静脉注射免疫球蛋白可能是一种潜在的抑制甲状腺自身抗体滴度的治疗方法。这是因为甲状腺自身抗体的存在是全身免疫功能障碍的一部分，而免疫因素是流产的危险因素之一。在复发性流产患者中，甲状腺自身抗体阳性患者的CD3+/CD4+ Th细胞高于甲状腺自身抗体阴性的患者。Th1细胞可在母体子宫胎盘血管中引起血栓形成，并触发炎症过程，同时可能通过调节性T细胞或细胞毒性自然杀伤细胞迁移到子宫，进而导致流产，静脉注射免疫球蛋白可以有效调节Th1向Th2转化的细胞免疫反应，降低流产率。

Litwicka等研究指出，口服泼尼松龙联合ART治疗可提高AITD患病女性的临床妊娠率并降低ART后的流产率。但在妊娠早期使用皮质类固醇是否存在风险尚不明确，因此在妊娠早期使用皮质类固醇需谨慎。有研究提出了补硒可降低孕妇妊娠期间的甲状腺自身抗体浓度，但对妊娠结局及新生儿结局没有益处。

4.AITD并发不孕症的ART治疗：

目前，ART已成为治疗不孕症的主要手段之一，但AITD是否会影响ART结局仍存在争议。一些研究提出，女性的甲状腺自身免疫与其胚胎质量或累积活产率无关，AITD似乎不会影响ART的结果。但对于ART而言，胚胎质量是能否成功着床的关键，而在合并AITD的不孕妇女中，其卵泡液中存在的抗甲状腺抗体可以通过“卵泡-血液”屏障影响受精率和胚胎质量。目前卵胞浆内单精子注射(ICSI)作为最常用的ART方式之一，被发现可以克服AITD对受精和胚胎质量的不利影响，改善体外受精（IVF）失败的情况。且ICSI相较于IVF具有一定的潜在优势，它可以使精子绕过卵母细胞周围的自然屏障（例如卵丘细胞、透明带和卵膜），从而克服甲状腺自身免疫对卵母细胞的影响，提高胚胎质量和妊娠率。且相对于其他助孕方案，ICSI也能显著降低甲状腺自身免疫阳性患者的流产风险。因此，当合并AITD的不孕妇女无法通过保守治疗或IVF获益时，可以考虑将ICSI作为首选治疗方案，且在受孕前需要尽可能对甲状腺相关疾病进行治疗，以保持体外卵母细胞发育的最佳状态，提高胚胎质量，并预防甲状腺疾病相关的妊娠并发症。

综上所述，AITD与不孕症存在密切关系，机制相对复杂，主要涉及到甲状腺激素水平失调、甲状腺自身抗体对卵巢组织及生殖系统的损害、免疫系统的异常反应等多个方面。但考虑到AITD对于女性受孕及妊娠结局可能会产生的不利影响，因此建议适龄女性在备孕时要进行甲状腺功能水平的普筛。

目前还没有足够的证据证明通过补充LT4、抑制甲状腺自身抗体滴度治疗AITD并发不孕症的有效性，但相对于其他治疗方案，采用ART对AITD不孕症患者进行助孕治疗，不仅能够克服甲状腺自身免疫对卵母细胞的影响从而提高AITD患者的胚胎质量和妊娠率，而且能够显著降低AITD患者的流产风险，因此可以将ICSI作为治疗AITD并发不孕症的新方向。但未来仍需更多高质量的研究数据来为上述临床决策提供支撑依据。