追问快读：长期以来，靶向神经递质血清素的药物一直被用于治疗抑郁症。而如今，研究重点正转向大脑化学的其他方面。在本期节目中，神经药理学家约翰·克里斯塔尔（John Krystal）分享了最新的研究成果，这些发现可能会颠覆我们对抑郁症的理解。
数十年来，抑郁症的首选药物治疗方案（如选择性血清素再摄取抑制剂，SSRIs）一直基于这样一个理论：抑郁症患者的大脑中缺乏血清素。然而，一直以来，这一简而化之的理论的不足显而易见。最新的研究正在深入探索抑郁症的真实成因，关注其他神经递质，发现大脑的适应性远比科学家们以为的更强大。氯胺酮等药物正在重新定义抑郁症的治疗方法，这些药物能够促进突触重建，从而恢复大脑化学平衡，并改善整体健康状况。
在本期节目中，Quanta Magazine的播客主持人史蒂文·斯特罗加茨（Steve Strogatz），采访了耶鲁大学医学院的神经药理学家约翰·克里斯塔尔，分享了精神健康研究的最新发现，这些研究给精神药物带来了“革命性”改变。
嘉宾 · Speaker
John Krystal
耶鲁大学医学院神经药理学家
耶鲁大学Robert L. McNeil转化研究教授、精神病学、神经科学和心理学教授；耶鲁临床研究中心联合主任；精神病学主席；耶鲁纽黑文医院精神科主任；美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所转化神经科学中心主任；美国退伍军人事务部国家创伤后应激障碍中心临床神经科学部主任。酗酒、创伤后应激障碍、精神分裂症和抑郁症领域的顶尖专家。他的研究将精神药理学、神经影像学、分子遗传学和计算神经科学相结合，探讨这些疾病的神经生物学及其治疗方法。他最为人所知的是领导发现氯胺酮在抑郁患者中具有快速抗抑郁效果。
抑郁症的“化学失衡”假说
史蒂文·斯特罗加茨：我很期待能够深入了解你目前正在开展的研究，不过在那之前，我想先聊聊抑郁症的“化学失衡”假说，它的基本论点是什么？围绕这一理论的争议又是如何产生的？
▷抑郁症的化学失衡理论。图源：The Jackson Laboratory
约翰·克里斯塔尔：当然可以。我觉得你在开场中总结得很好——精神病学的历史中有一个趋势，那就是先发现一种有效的治疗方法，然后再从这种治疗方法中推导出其背后的机制，并假设这一简单的机制能够解释抑郁症的全部成因。在抗抑郁药物（如选择性血清素再摄取抑制剂，SSRIs）的案例中，它的历史可以追溯到1957年。
那一年，研究人员发现了一种名为三环类抗抑郁药的药物，它在治疗抑郁症上非常有效。到了1960年代，研究进一步表明，这些药物能够阻断两种神经递质的再摄取：一种是血清素，另一种是去甲肾上腺素。于是，人们开始认为，大脑中这些化学物质水平的改变，可能是导致抑郁症的关键。
人们推测，如果药物通过提高血清素和去甲肾上腺素的水平来治疗抑郁症，那么大脑中这两种物质的系统一定存在某种异常，这种异常解释了药物的有效性。因此，他们便开始探寻这些异常。而通常，当你专注于寻找某种事物时，总会发现一些碎片线索，仿佛是一张“寻宝图”，把血清素和去甲肾上腺素与抑郁症的生物学机制联系了起来。
▷三种主要神经递质多巴胺、去甲肾上腺素以及血清素的合成途径与环路预测。图源：Cell Neuron
许多证据表明，血清素和去甲肾上腺素系统确实在抑郁症的生物学机制中起到了一定作用，但并不像70年代时人们所认为的那么简单。
与此同时，医生们在给患者开这种药物时，也希望能够解释清楚这些药物为什么有效。因为当患者问道，“为什么我要服用百忧解（氟西汀）”时，医生可能很难直接回答说，“哦，我们其实并不知道百忧解到底是如何起效的，但只要你服用了它，相信我——它大概会帮到你。”
这确实是当时医生可能给出的回答。“抑郁症是血清素水平过低导致的”这一观点，早已被证伪——这类药物在服用后一小时内就能提高血清素水平，即阻断再摄取，但通常需要数周甚至数月时间，才能看到抑郁症症状的缓解。
这说明，抑郁症的成因远比“血清素或去甲肾上腺素水平降低”复杂得多，而这些药物的真正疗效来自于它们在大脑中引发的一系列适应性变化，而这些适应性变化究竟是什么，目前我们依然在探索中。
因此，当有人问道：“如果抑郁症并非单纯由血清素失衡引起的，为什么还要处方SSRIs呢？”我的回答是，通过调控血清素和去甲肾上腺素，我们能够增强大脑抵御压力和抑郁对其负面影响的能力。
关于大脑化学物质的一个常见误解是，认为大脑主要受去甲肾上腺素和血清素的控制。然而，去甲肾上腺素和血清素只占大脑中突触数量的少部分。实际上，大脑中的“信息高速公路”——占突触总数 90%以上的神经元，是通过一种名为谷氨酸的神经递质来进行交流的。
史蒂文·斯特罗加茨：嗯。让我稍微打断一下。当你提到突触与某种特定神经递质有关时，我想确认一下我的理解是否正确。我知道神经元有轴突，轴突末端是突触，而突触连接着其他神经元。那么，在一个特定的突触处，它会分泌一种特定的神经递质，比如血清素或谷氨酸，是这样理解吗？每个突触只对应一种神经递质类型？
约翰·克里斯塔尔：实际上，比“每个突触只对应一种神经递质”要复杂一些。这曾经是一个教条，但事实证明，大脑比我们想象的更为复杂。不过，简单来说，我们可以按照主要分泌的神经递质来定义突触：谷氨酸神经元的主要神经递质是谷氨酸，血清素神经元的主要递质是血清素，GABA神经元主要分泌GABA（γ-氨基丁酸）。所以，我们可以暂时按照这种分类方式来理解。
关于抑郁症研究的历史，一个显著的特点是，由于某些压力影响是通过去甲肾上腺素和血清素介导的，并且抗抑郁药物（尤其是早期的抗抑郁药）也通过这些神经递质系统起作用，因此我们曾假设抑郁症只涉及到大脑中少数几个突触的活动。
然而，随着我们对大脑功能了解的深入，我们逐渐发现大脑的主要信息传递网络实际上是由谷氨酸系统主导的。而谷氨酸的主要抑制机制则由另一种神经递质——GABA——所调控。谷氨酸具有兴奋作用，而GABA是大脑中主要的抑制性递质。因此，大脑内部的平衡主要依赖于GABA的抑制作用与谷氨酸的兴奋作用之间的相互制约。
▷谷氨酸能和GABA能投射神经元在参与情绪调节和奖励处理的大脑区域之间建立了紧密的联系。图源：Nature
史蒂文·斯特罗加茨：好的。那你能解释一下你提到的“抑制性”和“兴奋性”分别是什么意思吗？
约翰·克里斯塔尔：比如，当你正在思考“克里斯塔尔现在在说什么”时，这种思考是由一束又一束谷氨酸能神经元间的传递信息产生的。
然而，这些神经元的活动在强度和时间上是被抑制性机制精确调控的。大脑通过兴奋来产生信息，但通过抑制来使信息的传递变得有序且具功能性。
如果大脑中没有GABA，那么大脑就像一个充满噪音的电视机或收音机，你会听到所有的背景噪音，却无法分辨出真正的信号。而兴奋与抑制之间的平衡，可以让大脑中的信息信号更加清晰。
▷清醒状态下EEG 3D图谱. 图源：Brain
这些信息可能是一个想法，也可能是对情绪的控制。因此，大脑的所有功能都会受到这种信噪比（signal-to-noise ratio）的影响。研究发现，在抑郁症患者中，这种信号与噪音的平衡在调节情绪、奖赏预期、动机与注意力控制，甚至记忆相关的神经回路中都被打破了。
因此，当人们患上抑郁症时，他们无法感受到快乐，这是他们因为奖赏和动机回路受到了干扰。他们难以集中注意力，还会出现由于脑内情绪调节中心“噪音”导致的其他症状。
随着我们对抑郁症分子生物学的研究不断深入，我们发现这些变化极其复杂。这些变化一部分源自于神经元病变中固有的病理性改变，例如某些神经元的基因表达模式发生了多种变化。这种改变不仅出现在谷氨酸神经元中，也同样存在于GABA抑制性神经元中。
但这些变化并不仅限于神经元，还会发生在其他类型的细胞中，比如支持神经元功能的神经胶质细胞（glia）。胶质细胞负责清理释放出来的谷氨酸，以防其过量累积而对神经元产生毒性。
此外，还有另一种细胞也与抑郁症的生物学机制有关——小胶质细胞（microglia）。小胶质细胞的名字听起来像是“微小的胶质细胞”，但它们的功能并不仅仅是“小型胶质细胞”那么简单。
小胶质细胞其实是大脑中的免疫细胞。躯体的炎症反应（inflammation）可能导致关节疼痛、哮喘，甚至升高血压，而在大脑中，炎症反应会激活小胶质细胞，引发大脑内部的炎症过程，从而损害神经元的结构和功能，并增加患上抑郁症的风险。
随着我们对抑郁症生物学机制的深入了解，我们越来越认识到，抑郁症不仅涉及大脑中多种不同类型的细胞，还与全身的病理过程密切相关。
为什么一些有益于身体健康的活动如健康饮食、运动、充足睡眠，也有益于抑郁症？原因在于，运动等健康活动对身体健康的积极影响，同样也能够在大脑中产生相似的作用。
抑郁症小胶质细胞的突触清除作用
史蒂文·斯特罗加茨：那么，小胶质细胞究竟发生了什么变化？它们是如何受到影响的？
约翰·克里斯塔尔：嗯，小胶质细胞是我最近非常感兴趣的一类大脑细胞。多种压力荷尔蒙会激活小胶质细胞，而小胶质细胞又会释放促炎性物质，比如细胞因子（cytokines）。
让我对小胶质细胞产生浓厚兴趣的原因之一是，它们在大脑中充当着“清洁工”的角色。它们像其他类型的胶质细胞一样，环绕在突触周围。它们可以保护突触，可以释放神经生长因子；而当它们被免疫系统激活时，它们则会清除突触。
因此，我们认为小胶质细胞在某种程度上参与了一个相对较新的过程。当观察中度至重度抑郁患者，尤其是持续抑郁状态的患者时，可以使用正电子发射断层扫描（PET）技术，来量化大脑中某些蛋白质的含量，以此测量脑内突触密度。研究显示，这些中重度抑郁症患者的大脑中，突触密度在某些区域有所降低，这表明这些突触正在被清除。
▷小胶质细胞与小突起接触的过程。标尺: 1 µm. 图片来源：Nature Communications
我们对突触清除（synaptic elimination）的研究主要来自于动物实验。动物在遭受严重压力时，大脑中会发生突触的清除现象，事实上，甚至会修剪掉整个突触输入分支或细胞的树突。
这个发现非常重要，能够帮助我们理解一些基础神经科学的研究成果。这些成果源自于我已故的同事和朋友罗纳德·杜曼（Ronald Duman）的实验室，另一位同事乔治·阿加贾尼安（George Aghajanian）也最近去世了。罗纳德和乔治研究了一种我们在抑郁症中使用的药物——氯胺酮（ketamine）的作用效果。我们可以稍后详细讨论这一点，但我们目前已有一些初步的PET数据表明，单次氯胺酮注射可以使抑郁症患者的大脑中重新长出这些突触。
有趣的是，在健康人群中单次氯胺酮注射并不会增加突触密度，但在抑郁症患者大脑中却能够促使已经丢失的突触重新生长。我更愿意把它看作是药物激发了大脑内部的恢复机制，从而恢复正常的大脑结构和功能。
史蒂文·斯特罗加茨：记得我小的时候学习生物，那时我对很多事情还不甚理解，我们被告知大脑是不可塑的、无法改变的器官。而根据你的想法，在氯胺酮注射后几分钟或几小时内，就能看到突触的重新生长——我没听错吧？
你说得完全正确。回到20世纪70年代——那是遥远的过去——当时我们没有足够的工具来真正理解大脑的可塑性能力。
神经可塑性的概念在1970年代和1980年代开始被发现。随着新型基础神经科学成像技术的出现，我们能够亲眼看到这些树突上的小突起（spines）逐渐生长出来，并与其他神经元形成突触连接。
你会发现，大脑并不是静态的，而是极其、难以置信地具有可塑性的。这让我们意识到，我们不仅可以利用神经可塑性治疗抑郁症，还可以利用这种机制治疗其他目前无法有效治疗的疾病。
约翰·克里斯塔尔：完全正确。神经可塑性是记忆存储的基础。记忆的种类有很多，对吧？例如，你去年夏天度假的地点记忆，或者你弹奏《致爱丽丝》的技巧记忆。这些不同种类的记忆分别存储在大脑的不同神经回路中，有时还采用不同的存储机制。这些机制是我们理解某些治疗方法如何起作用的核心。例如，创伤后应激障碍（PTSD）和成瘾（addiction）都是一种不良适应性记忆。
我们目前正在研究如何通过调控神经可塑性来治疗这些疾病。这种调控可以通过心理治疗有意或无意地实现，我认为，将神经可塑性靶向治疗与行为治疗相结合也是一种非常有效的治疗方法。
研究氯胺酮以发现超越氯胺酮的药物
史蒂文·斯特罗加茨：我想回到关于氯胺酮的讨论。我不得不说，当你听到它在街头作为药物（K粉）使用时，可能会有些不太好的联想。但我也了解到，在越南战争期间，它有时被用作战场上的麻醉剂，能够帮助那些受重伤的士兵。所以，或许你可以先给我们简单介绍一下氯胺酮的基本情况？
约翰·克里斯塔尔：当然可以。显然，你对这个话题做了很多功课，因为这些药物确实存在滥用的风险。氯胺酮来自于苯环利定（phencyclidine，俗称“天使尘”），后者在1950年代开发效力更强、作用时间更长。氯胺酮的作用更温和，持续时间也更短，它与苯环利定的作用机制相同，都是通过阻断大脑中谷氨酸的一种受体来发挥作用。
换句话说，当谷氨酸被释放时，它有许多不同的分子靶点。而其中一种谷氨酸受体是NMDA亚型受体。事实证明，NMDA谷氨酸受体是启动大脑神经可塑性的一个重要节点。
氯胺酮的一个显著特点是，当药物在体内时，它会暂时抑制神经可塑性，但大约 24小时后，它会在抑郁症患者体内触发一系列反应，从而增强神经可塑性。因此，如果在氯胺酮注射后24小时内进行认知行为疗法（CBT），就可以进一步增强氯胺酮的治疗效果。我们似乎可以利用这个时间窗口来使治疗效果最大化。
氯胺酮在治疗那些对传统治疗无效的抑郁症患者时，能够发挥多种作用，这些作用是药物本身直接产生的。比如，我们在抑郁症中发现了至少三种与谷氨酸突触相关的病理机制：其一，是我之前提到的突触清除；其二，这些突触的功能不佳，效能降低；其三，由于胶质细胞及其他因素的影响，释放的谷氨酸无法被有效处理。
▷氯胺酮介导神经元和网络水平的变化。图源：Neuroscience
氯胺酮似乎能够同时解决这三种谷氨酸相关病变：使突触重新生长、恢复突触功能，以及补偿谷氨酸受体的过度刺激。
除此之外，可以在不同时间点将心理治疗与氯胺酮疗法相结合，形成协同效应。因此，这种简单的药物可能不仅能够帮助治疗抑郁症，还可能在成瘾症、创伤后应激障碍（PTSD）及其他某些疾病的治疗中发挥作用。
史蒂文·斯特罗加茨：嗯，我觉得我们现在应该提一下，你是专门研究氯胺酮的生物科技公司Freedom Biosciences的联合创始人。当初创办这家公司时，你希望达成什么目标？
约翰·克里斯塔尔：就像很多事情一样，这是一个美丽的意外。我们一直对氯胺酮的作用机制非常感兴趣。我们认为，如果能够深入理解氯胺酮对大脑的影响机制，那么我们可能会开发出比氯胺酮更有效、作用时间更长、副作用更少的药物。
史蒂文·斯特罗加茨：所以，你是在研究氯胺酮，以便找到比氯胺酮更好的药物？
约翰·克里斯塔尔：是的。或许我们应该回顾一下它的历史。我和我的同事们大约在1990年开始研究氯胺酮。
1995年，我们初次在随机对照试验中给抑郁症患者使用氯胺酮，我们发现了它的快速抗抑郁效果。我们第一次公开发表氯胺酮的研究结果是在1997年，也就是25年前。自那时起，我们的团队和其他许多团队都对氯胺酮进行了研究。
一种名为S-氯胺酮的药物由强生公司（Johnson & Johnson）开发，现在以Spravato为商品名在市场上销售。2019年，S-氯胺酮被FDA批准用于治疗对传统疗法无效的抑郁症患者，这是50年来首个在作用机制上具有突破性的抗抑郁药物。
这确实是该领域的一大进步，也是一个非常有前景的新型治疗方法。首先，它的起效速度非常快。与传统药物需要数周才能见效不同，许多患者在单次用药后24小时内就能看到临床反应，甚至出现症状缓解。
通常来说，大多数抗抑郁策略只对约10%至20%患有顽固性抑郁症的患者有效。而氯胺酮的有效率接近50%至75%，因此它是一种效果显著更好的治疗方案。
强生公司收集的数据表明，氯胺酮在防止抑郁症复发方面的效果可能是传统抗抑郁药物的两倍。换句话说，氯胺酮治疗后的复发率大约是25%，而传统抗抑郁药物的复发率则在50%到75%之间。
我们从长期随访数据中得到了两项非常令人振奋的新发现。首先，S-氯胺酮在长期使用中能够降低全因死亡率。换句话说，它使自杀风险降低了约十倍，并进一步降低了全因死亡率。
抑郁症事关全身健康，它源于诸如炎症等全身性疾病，而治疗抑郁症，就像运动和健康饮食一样，有助于提升整体健康。这是一个了不起的发现。我们现在有了一种新型药物，它不仅能够有效治疗抑郁症，还可以全面改善整体健康状况。
但这是我们25年前就提到的一个发现。科学研究是一个永不止息的过程。你永远不会说：“我们已经解决了问题，我们的工作完成了，我们可以放假、回家休息了。”对吧？我们不会那样做，因为每次我们取得一项进展，就会冒出100个新问题等着我们去探索。
研究抑郁症工作中的乐事
史蒂文·斯特罗加茨：研究抑郁症一定是一种很沉重的体验吧，我想知道在这个过程中，有什么能让你感到轻松愉悦的事吗？
约翰·克里斯塔尔：嗯，你问的这个问题很有趣。确实，坐在一个情绪极度痛苦的患者旁边，对治疗师来说也是一种煎熬。但治疗师和精神科医生是希望的承载者。因此，每当我和患者坐在一起时，我都会想象他们痊愈的样子，并设想我们将一起经历的治疗过程。
氯胺酮有一个独特而难以量化的积极作用，那就是它能够对很多人产生显著的效果，帮助医生和患者不要放弃希望，我认为这点非常重要。
1990年代有一项研究表明，如果在治疗的第一年没有改善，那么在接下来的四年中好转的几率会非常低。但现在情况已经不一样了。
我们现在有了有效的治疗方法。我们有氯胺酮、S-氯胺酮，我们有电休克疗法，还有新型的经颅磁刺激疗法。很快，我们将有用于抑郁症的裸盖菇素（psilocybin），可能还会有用于创伤后应激障碍（PTSD）的MDMA（3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺）。这些都是令人鼓舞和充满希望的进展，让医生和接受治疗的患者坚信他们能够康复。这本身就是一个巨大的突破，也是每天都让我感到振奋的事情。
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