万字访谈：机制，机制，机制，哪哪都是机制，但机制到底是什么？

在神经科学中，“机制”通常被视为因果系统（causal systems），以解释其在神经科学中的核心地位。因果是能够控制、预测和解释其效果的因素，使我们能够理解事物为何发生，并有办法预测其未来结局。识别因果关系和系统，是理解自然世界所必需的，理解大脑也不例外。揭示大脑的因果结构——无论是在分子、细胞、神经通路还是大脑区域层面——对理解大脑如何运作，起着至关重要的作用。

“机制”不仅是神经科学中的常见因果概念，它通常被视为理解大脑所需的因果概念。为此，许多资助机构，包括美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院以及顶级神经科学期刊，经常引用“机制”与“机制性发现”（ mechanism / mechanistic findings），以判定他们应资助和发表的研究^[1]。显然，“机制”成为了神经科学中的一个“地位术语”（status term），体现了该领域高质量研究的标准。

尽管“机制”具有核心地位并被用作领域标准，但对不同的人而言，“机制”却有着不同的含义。对一些神经科学家来说，“机制”是还原的因果系统，包含具有机制性或局部相互作用的较低层次部件。标准的例子包括神经元放电、基因表达和抗体产生的机制，这些都是分子和细胞层面。这种传统的机制观点与生物系统类似机器的概念相关，其中系统由较低层次的因果关系组成，而这些因果在临近空间内相互作用。

然而，对其他神经科学家来说，“机制”也指宏观尺度的因果系统，例如因果通路、拓扑结构和网络。这种“系统层次”的机制图景，包括更高层次的因果结构，这些结构更加抽象，且因果关系在空间上相距较远。这些宏观尺度的系统包括信号高效传递的网络与神经连接解释、振荡及其他复杂行为的神经通路解释、模拟病变分析中的网络解释以及对疾病障碍的大脑连接性解释。这些宏观尺度的因果系统可以在不需要较低层次的分子和细胞细节的情况下解释各种神经结果。

机制概念的不同用法，究竟有何问题呢？简而言之，当“机制”这一术语缺乏明确、一致的定义时，神经科学的进展就会变得更加困难。

无论是在神经科学领域的文章里，还是在评审人对论文的“机制性见解”的评价分歧中，都能看到“机制”这一术语被多重使用的现象。期刊常要求论文的发表需要提供“机制性见解”，但编辑却无法具体指导说明其含义，评审人也经常对一篇论文是否符合其标准而意见不一。定义模糊的术语，影响了学术讨论和论文发表流程，这也使得神经科学领域的因果关系、大脑的因果结构及其他不同类型的因果讨论难以推进。

如何应对这些挑战呢？首先，研究人员、编辑和资助机构需要明确“机制”的概念。其次，拉齐“机制”该术语与领域内其他因果术语的地位，即将因果通路（ causal circuit）、因果网络（causal network）和因果约束（causal constraint）视为具有同等效力和价值的术语。第三，支持神经领域开展对“机制”概念的解读。目前的实际使用中，“机制”就像是一个“行李箱式”（suitcase-like）的词汇，马文·明斯基（Marvin Minsky）创造了这个词来描述包含众多不同实体^[2]。明斯基认为，情感、爱与智力等词汇，都算是这类包罗万象的表达。

“行李箱式”的术语，虽然具有通用的优势，但它们也极为模糊。根据明斯基的说法，“行李箱式”词语“本身没有意义，反而包含了一堆你必须去拆解的东西”，它常常用于“掩盖我们尚未理解的各种不同事物之间的复杂关系”。此外，如果“机制”是一个“行李箱式”术语，它可能过于粗糙，无法区分神经科学中重要的不同类型因果系统。

正如已故的丹尼尔·丹尼特（Daniel Dennett）所言：“不存在脱离哲学的科学，只有未经哲学审视便被接纳的科学^[3]。”资金申请和出版指南中对机制的关注表明，现在是时候该解决神经领域“机制”术语定义多变的问题了。如果我们无法厘清“机制”的含义，那是否应重新考虑其在神经领域的指导和标准的作用呢？

为研究神经科学不同细分领域如何看待“机制”，我们向研究人员提出了三个问题：

• 您的细分领域是如何使用和评估“机制”概念的？

• 在您的细分领域中，是否有其他类型的因果系统（或证据）值得更多重视？

• 期刊指南和资金申请中对“机制”的显著偏好，是否反映了“机制”在您所在的细分领域中的地位？

我的细分领域规模很小，作为分子与认知神经科学交叉领域的为数不多的实验室之一，我们研究分子事件如何影响灵长类大脑中产生认知操作的高阶皮层通路的连接性。小鼠大脑的分子神经科学和人类大脑成像的认知神经科学，这两个巨大细分领域的研究进展相对迅速，而在灵长类动物中整合这些领域的研究则较为繁琐，虽然重要但鲜有人为之。随着分子科学和认知科学子领域的细化，它们所使用的语言也随之分化，身处一个领域的人，越来越难以理解另一个领域的基本概念和发现。

“机制”这一术语在这两种不同的文化中的用意是否不同？字典中对“机制”的定义是“识别因果关系”。从我们的立场来看，这一基本意义在分子和认知细分领域中得以保留，在我们的细分领域中也是如此。就像印度教的无限回归隐喻——“一直下行的乌龟”（turtles all the way down），我们看到“机制一直在向下延续”^[4]。

然而，分子与认知细分领域的扩展与分化，削弱了我们理解这些超出我们自己专业领域的机制关系的细节的能力，而没有这些知识，研究往往会被评审人和编辑视为“缺乏机制性”。这些不断分化的领域快速扩展所产生的熵，使我们无法了解现代神经科学的真正形态，我们需要投入精力和训练去学习超出自己学科的研究，以产生汇聚各自领域所需的熵。

从我们的视角，我们可以看到神经科学中的机制往往与不同层次上的“连接性”变化有关^[5]——例如，由于通路连接性的变化导致的认知改变，如fMRI BOLD信号的相关性；由分子“连接性”变化导致的通路连接性改变，例如突触附近钾通道的开放削弱了其效应；以及由原子“连接性”变化导致的离子通道开放状态的变化，例如磷酸基团连接到离子通道而非三磷酸腺苷（ATP）。通过学习这些不同层次的语言，我们有望既有广度又有深度地理解认知机制。

我从事系统和认知神经科学交叉领域的工作，的确，“机制”这一概念在不同细分领域中有不同的含义。在跨细分领域工作时，这确实可能成为制定统一的“机制”定义的障碍。在系统神经科学中，我认为“机制”隐含的定义更像是严格的物理因果链，其中较低层次的分析支持较高层次的理解——例如，离子电流是神经元放电的机制，或者神经元放电是脑区之间通信的潜在机制。

这种定义可能与认知神经科学中常见的定义形成对比。在认知神经科学中，“机制”可以用来暗示一种具有解释价值的联系——例如，特定脑区的活动总和与行为之间的相关性——但并不一定具有因果关系。这意味着，这样的机制可能是某种认知过程的合理因果。

然而，系统神经科学与认知神经科学的定义并不互相排斥——机制既可以存在于没有因果关系的系统中，例如不包含物理力（如离子）的网络模型；也可以存在因果关系的认知神经科学中，例如通过经颅磁刺激等神经调节手段。在许多情况下，读者在浏览跨越多个细分领域的文献时，可能会切换所使用的定义。现实也可能因为“机制”被用作传达价值的简写变得更加复杂，尤其是在出版和资金申请领域中。

我常常觉得，如果包括期刊和资助方在内的领域，能够更明确地阐明他们所重视的内容，将会更加有成效。例如，因果联系的潜力或解释可观察的现象的能力，都是有价值的成果。如果我们给予这些成果更多的重视，那么使用“机制”一词作为标签的压力就会减小。给科学家们机会去解释他们工作的价值，将增加领域的可及性，并推动跨领域的发现。

我尽我所能跨细分领域工作，努力将我们对记忆的理解整合到生物学理解的各个层面。我们将针对记忆持久性的分子机制与空间信息处理的神经网络机制的实验结合起来。虽然“机制”在各种情况下都指的是“它是如何运作的”，但在生物组织的不同层次上，构成机制性证据的内容必定截然不同。

我的团队和其他团队揭示了记忆的特定分子机制，精准锁定了分别对长时程增强（LTP）的启动和维持至关重要的结构和酶变化^[6]。阐明这些不同的启动和维持的分子机制，有赖于采用药理学、药物遗传学、光遗传学和遗传操作的因果操纵（causal manipulations）。

不幸的是，因果操纵的效果取决于系统的性质，而不仅仅是实验者的聪明才智。事实上，因果操纵在阐明网络机制方面可能是一种无效的方法，尤其是在生物神经网络是具有冗余和反馈层次的复杂系统的情况下。以伽马振荡（gamma oscillations）在记忆中的作用为例——已证实，内嗅皮层活动促进海马体部分区域的慢伽马振荡而非中频伽马振荡，从而触发回忆（recollection）^[7,8]。尽管这些电生理现象是回忆运作的一部分，但回忆机制可能具有冗余性。因此，当研究人员尝试操纵慢伽马振荡以测试其在记忆中的作用时，网络几乎肯定会补偿，以防止完全崩溃，而伽马振荡的生物物理起源不仅仅用于回忆。

冗余（Redundancy）、多功能（multi-functionality）、非平稳（non-stationarity ）和多稳定（multi-stability），是包括大多数（如非全部）生物神经网络在内的任何复杂系统的基本特征。这些能让系统更具鲁棒性的特征，也会让因果操纵徒劳无功。当然，即使是分子机制也可能是冗余、多功能、多稳定和非平稳系统的一部分，这使得因果操纵的解释充满挑战。

Q：期刊指南和资金申请中对“机制”的显著偏好，是否反映了“机制”在您所在的细分领域中的地位？

显著偏好是侧重于发现机制，尽管如此，如果我们认为只有因果证据才能识别机制，并将必要性和充分性等标准应用于在复杂系统中，那么这个目标就会变得问题重重。在神经网络和具有冗余和反馈的非线性系统层面，这显然有问题——圆的起点在哪里？

在分子层面，这也很明显，分子同样会形成相互作用的网络。典型例子如CaMKII-alpha 和 PKMzeta，有人将其视为 LTP 和记忆维持的竞争候选机制^[9]。像分子开关一样，一旦被激活，这两种酶都会通过自磷酸化保持自身激活状态。CaMKII 的自磷酸化对于启动 LTP 和记忆形成至关重要，它能够使 CaMKII 复合物与 NMDA 谷氨酸受体亚基 GluN2B 结合以启动 LTP 和记忆，但CaMKII-alpha 的后续酶活性并不重要^[10,11]。

相比之下，PKMzeta 的酶促作用则在 LTP 和记忆启动后数小时、数天甚至数月的记忆中是至关重要的，持久的激酶功能被肾脏和大脑表达的蛋白KIBRA（一种突触后支架蛋白）靶向到记忆激活的突触^[12]。明确证明 PKMzeta 的作用非常困难，因为系统中的冗余——删除该基因并不会消除 LTP 或记忆，其他分子可以补偿缺失激酶的作用[13-16]。CaMKII-alpha 在启动中的早期作用与 PKMzeta 在维持中的后期作用并非竞争关系，而是通过众多其他成分相互作用的互补关系。

这些公认的分子机制，揭示了冗余和反馈的基本多重相互作用。与神经网络类似，这些分子机制依赖于系统各组分之间的相互作用，而这些相互作用对环境和时间非常敏感。当代用于理解神经网络功能的“群体动力学（population dynamics）”概念，也可能被证明是理解分子信号网络的关键，它强调可靠的组分相互作用定义了低维组分配置，即所谓的“流形（manifolds）”，在其中，高维组分群体综合根据相关性和因果相互作用进行有规律的组织。在这样的系统中，冗余相互作用定义了潜在亚空间，这对于控制相互作用组分系统的动态组织至关重要，因此必要性和充分性等因果证据无法轻易建立。

Q：是否有其他类型的因果系统（或证据）值得更多重视？

因果操纵只有在被操纵的元素具有单一功能的特定过程中才有意义，因此有必要认真考虑，在某些神经科学领域中，因果关系是否真的能够被证明，或者是否真的有必要严格要求这样做。哺乳动物大脑的运作所用的元素，往往不会仅具有单一功能且无反馈或冗余，这使得因果实验不太可能成功。

一些非常易于理解的简单系统，却无法通过因果证据和推理来阐明。例如，所有家庭会在在楼梯顶部和底部装有这种常见电气开关电路，如下图所示，而如果把对某一类系统有效的因果标准，应用于其他具有复杂相互作用的系统，甚至是具有冗余的简单电气系统，可能会犯错。

在临床心理学和发育神经科学领域，“机制”这一概念常被提及，但也常被误解。尽管机制被构述（framed）为因果解释，但大多数人类研究本质上仍然是观察性的。我们很少有方法能够在活体人类中合乎伦理地操纵大脑结构或神经通路，以建立直接的因果关系。

因此，我们通常依赖相关数据，但“机制”这一术语却经常被应用于旨在评估关联性而非真正因果关系的研究结果中。在观察性研究中过度使用“机制”这一术语，存在混淆“相关性”与“因果关系”的风险，这也隐隐指向研究设计无法证明的直接因果关系。

从更广泛的角度来看，人类行为研究中的机制性解释的想法，既过于简单，又无限复杂。不同层次的分析中，不同的机制在发挥作用：大脑区域或通路的功能障碍可能源于潜在的细胞或分子生成的功能失常，而这些细胞和分子障碍又可能与遗传倾向有关。基因表达可能受环境因素影响而被差异化激活。因此，如果研究大脑通路，很可能并没有触及其最根本的因果机制（分子、细胞、基因或环境）。

然而，当穿插在这些层次之间时，我们会意识到，没有任何一个层次的分析，能够捕捉到因果关系的全部范围。即使我们在某一层次上确定了所谓的机制，这也会引发关于该机制如何与更广泛的生物、环境或背景因素相互作用的进一步问题。机制不是一成不变的或普遍存在的，而是因人而异、因条件而异的，这使得寻找明确的因果路径变得更加复杂。

期刊指南和资助申请中对机制的显著偏好，反映了对因果关系的过于简单的看法，这种看法未能充分体现人类行为和神经科学研究中固有的微妙之处（subtleties inherent）。展望未来，重要的是要认识到所有分析层次——无论是基因、细胞/分子、神经还是行为——都能提供有价值的见解。与其强调对“机制研究”的模糊要求，我们应该鼓励整合性的方法，促进跨学科和跨方法的合作，以捕捉人类行为及其内在过程的复杂性。

丹尼·巴塞特（Dani Bassett）和劳伦·罗斯（Lauren Ross）提出，是时候为神经科学及其他领域中“机制”一词的泛滥使用（滥用）带来一些澄清和秩序了。我完全同意，但我认为他们的文章既没有提供“诊断”也没有提供“治疗方案”。

问题在于，关于“机制”的概念，哲学家们已经做了大量深思熟虑的工作。然而大多数神经科学家不太愿意去阅读这些哲学文献，但他们仍然确信，对神经系统行为的恰当解释必须是机制性的（mechanistic）的——必须说明物理成分如何在空间和时间中相互作用以生成整体行为。这种观点也被期望是因果关系的：如果齿轮 x 或弹簧 y 出现问题，时钟将以可预测的方式停止工作。如今，科学家最喜欢通过光遗传学的方法来操纵神经通路中“复杂齿轮”和“弹簧”。很抱歉讲得太过直白，但这确实是主流神经科学的立场。有一种想法在主流神经科学中并未得到认真对待，即认为可能存在合理的因果解释，而不涉及局部（通路）或远距离（网络）相互作用的物理事物。

与之相反，心理学和认知科学则采用成分功能性解释（componential functional explanations,），这些解释也可能是因果关系的。丹尼尔·丹尼特曾举过一个例子：当你走向一个箱子时，我对你说：“别再靠近了，里面有毒蛇。”你就突然停了下来。这句话的内容，使你的肌肉收缩，这显然是一个因果关系的故事，但这个故事不是一个听觉通路中的声音如何通过大脑中的后续中间处理步骤，最终形成运动命令的神经解释组成的故事。

在我的研究中，对定向错误的纠正的系统性差异，可以用错误本身的具体性质来因果解释。然而，神经科学家通常认为，这样的解释只是在相关神经通路或网络被确定和表征前的暂时替代或草图。从这种角度来看，心理学仿佛是一个等待“机制性”拯救的学科。令人遗憾的是，这真是期刊不断要求“机制性解释”的背后的错误观念。

要向前推进，必须更广泛地熟悉复杂性科学的“多者异也”（more is different）框架，该框架长期以来摒弃了优先考虑特定的解释粒度或粗粒度水平的偏好，而是提倡层次依赖的有效理论的多元化思想。如果抱着宽容的态度，可以说，对那些对大脑和行为关系感兴趣的人来说，神经科学实际上是使用神经元的结构事实进行机制性因果解释方式定义的领域。

因此，神经科学适合对反射、运动和眼球运动等行为进行机制性解释，但并不是所有行为。虽然如此，它仍然是非机制性解释（例如语言理解）中确认性证据的宝贵来源。因此，神经科学的价值在于它可以对某些现象提供机制性解释，并为其他现象的非机制性但仍然是因果关系的心理学解释，提供较低层次的证据。后者永远不会陷入前者，这完全可以接受。

我的工作跨越两个领域——认知神经科学和计算神经科学，这使得“机制”这一概念充满挑战。

在认知神经科学中，机制可以是指一个过程如何影响高阶过程。例如，选择性注意是一种决定记忆中编码细节的机制。这被转换为区域或网络的相关性以解释行为——注意力网络的参与程度是解释记忆网络编码记忆效果变化的机制。

在计算神经科学方面，一些机制性模型包含解释通路或网络行为的生物物理实体。在这一领域，可以用方程组表示兴奋性和抑制性神经元以及群体内部和群体之间的连接。这些机制产生解释现象的集体行为。例如，在发育过程中，抑制性神经元影响的增加会降低兴奋/抑制比率（E/I ratio），从而导致更复杂的区域动力学变化，进而影响整个网络。

在这两种情境下，值得注意的是，机制本身对解释起到的作用，并不如网络状态的级联效应那么关键。这一点很重要，因为大脑是一个动态系统，同样的结果可能有多种原因。这种观点应倾向于那些支持限制“将机制与其级联效应关联起来”的可能性的解释。

遗憾的是，这两个领域都极其强调“机制”。机制被认为代表“基本洞察力（essential insights）”——一种“灵丹妙药（a magic bullet）”。但这种说法可能并不准确，尤其在考虑到大脑各层次之间的非确定性。机制的作用取决于情境。计算方法在处理情境不确定性方面更为擅长。然而，在申请计算工作方面的资助时，有时会被认知神经科学的评审者评论“……没有明确的生物学问题，超出了计算模型和参数探索的应用范围”。

我认为，与其专注于揭示机制，不如研究机制如何减少级联效应的不确定性会更有成效——相比假设单一机制，专注于级联效应还可以解释复杂的多尺度行为。

我认为，神经科学中的“机制”概念必须不断发展，以适配大脑功能的复杂性，而不是被传统的还原论观点所限制。大脑不是一台可整齐可切分部件组成的机器，而是一个高度纠缠的系统，功能涌现自多个空间和时间尺度上的相互作用。因此，我们必须放弃牛顿式的“台球”（billiard-ball）因果概念，而接受新的框架。

在我看来，大脑中的机制应该被描述为一个分布式因果系统，涉及跨神经轴（髓质、脑干、皮质下前脑和皮质前脑）的相互作用，通过非线性动力学产生涌现的特性和行为。这个概念超越了分子和细胞的相互作用，涵盖了大规模网络和通路动力学。

思考一下，举个例子，我们是如何描述恐惧处理的机制的？传统观点可能只关注杏仁核及其分子级联反应。然而，这种还原的方式忽略了恐惧在大脑中实际表现的关键方面。一种更全面的机制性解释则会包括杏仁核如何与中脑、皮层下和皮层区域相互作用，这些相互作用如何受到神经递质系统的调节，大规模网络动力学在恐惧状态下如何变化，以及这些过程如何受到大脑整体解剖连接结构的约束和塑造。

这种更广泛的机制观符合大脑的复杂系统特性。它承认大脑功能不能局限于单一区域，也不能简化为一系列线性的分子事件。相反，这些功能是在多个大脑系统的动态相互作用中涌现的，这些系统在不同时空尺度上以大规模异构的方式组织起来，这意味着它们缺乏清晰的层级（hierarchy）。

重要的是，这种机制概念并没有抛弃分子和细胞研究的价值。相反，它将这些发现置于更大的背景中，认识到理解大脑需要整合跨多个分析层次的信息。它呼吁采用新的方法，包括网络神经科学、复杂性科学、动力系统建模和多尺度成像方法。

采用这种机制观，对我们如何开展和评估神经科学研究具有重要意义。它表明，我们应该重视阐明通路级因果动力学的研究，就像我们重视揭示分子途径的研究一样。它呼吁增加跨学科合作，以弥合分析层次之间的差距。它还要求我们开发新的理论框架，能够解释大脑中复杂的分布式过程如何产生认知和行为。

正如Bassett和Ross娓娓而谈，“机制”在神经科学中是一个“行李箱式”术语，包含了多个不同的概念，这些概念并不总是容易拆解的。在认知神经科学的细分领域中，“机制”的概念通常用于指代认知背后的神经生物学过程。

功能性磁共振成像（fMRI）是最常用来非侵入性地揭示人类神经生物学过程的方式，它为我们提供了神经活动的相关性。Bassett和Ross回顾了机制通常被视为因果系统，因此而备受重视。讽刺的是，认知神经科学领域一方面重视理解认知的因果机制，但同时又严重依赖只能提供相关性的研究方法。当然还有其他工具可以驱动神经活动，例如经颅磁刺激，原则上可用于测试因果主张。

认知神经科学的一个重要目标，将是更精确地定义宏观神经系统层次上的“机制”。我们可能还需要接受这样一个事实：如果机制必然意味着因果关系，那么大多数fMRI研究将不符合揭示认知背后因果机制的标准。

在学习记忆神经生物学领域，“机制”非常重要，它有助于解释突触可塑性、基因表达和神经活动等过程如何促进记忆的形成、巩固和回忆。要确定一个机制，我们通常需要满足两个关键条件——必要性和充分性。

如果某一元素缺失，相应过程就无法发生，就认为该元素是必要的。这通常可以通过“功能丧失”实验来证明，例如阻断基因或抑制神经活动。

另一方面，如果某一元素单独存在就可以触发相应过程，即便没有其他促成因素，那么它就是充分的。这通常可以通过“功能增益”方法来证明，例如神经刺激或基因过度表达。

虽然必要性和充分性的双重证明，体现了对一个机制的深入理解，但学习和记忆过程通常复杂得多，涉及许多交互的成分，单靠这些简单的操纵难以捕捉到。

将大脑过程视为动态系统的研究，可能会让我们更清晰地描绘出驱动行为和认知的过程。在这种方法中，其他类型的因果证据——如统计依赖性、格兰杰因果关系（Granger causality）、信息流和振荡耦合——揭示了可能不完全符合传统机制定义的必要性和充分性的关系。例如，记忆如何在神经网络中分布，或信息如何在海马体和皮层之间流动，这些都可以通过网络或吸引子模型得到更好的解释。超越严格的机制的价值观，能让我们从更多层次了解大脑功能。

在学习记忆神经生物学中，“机制”无疑享有特权地位，这体现在高影响力期刊的编辑决策以及同行评审中。美国国立卫生研究院等资助机构，也经常在资助申请中强调要求机制性见解，这同样也反映在研究评审中。然而，这种强调有时也具有局限性，因为它鼓励对分子和细胞解释的狭隘关注，而可能低估会系统级、统计或计算方法的价值。虽然理清机制至关重要，但扩大概念框架以纳入其他因果解释，将丰富神经科学领域，并促进跨学科方法的发展，由此诞生（fostering）对大脑功能的更全面的理解。