万字访谈：8位学术大咖在大脑研究中的最大挫败｜追问观察

我们的大脑就像一个繁忙的都市，数以亿计的神经元如同城市中的居民，而神经元之间的连接则构成了错综复杂的街道网络。正是这些连接让信息得以流通，让思想得以形成，让情感得以表达。然而，这个都市的运作机制复杂而神秘，它的每一个角落都充满了未知。大脑连接性的研究，就像是探索这座城市的地图，试图揭示那些让城市运转的隐藏路径和秘密通道。

在Brain Connectivity杂志举办的“大脑连接性”主题圆桌讨论中，意识研究领域知名神经学教授Steven Laureys与7位大脑连接性研究领域的杰出科学家们Marc Raichle、Karl Friston、Susan Whitfield-Gabrieli、Jennifer Whitwell、Vince Calhoun、Linda Douw和Melanie Boly教授开展对谈，分别围绕静息状态网络、动态因果模型、精准网络治疗、大脑连接性测量、多模态整合与独立成分分析、大脑网络与神经肿瘤学研究、昏迷状态意识测量及大脑可塑性节律研究等方面的最新研究成果和见解，共同探讨了大脑连接性领域的过去、现在与未来。

为便于阅读和理解，追问编辑对部分问题和文字进行了修改。

Steven Laureys：请问Marc Raichle教授，您认为我们对静息状态网络的认识最重要的进展是什么？这些认知如何促进了我们对大脑功能和病理的理解？

Marc Raichle：对大脑静息状态网络的认识可以追溯到几十年前。20世纪50年代，Nina Aladjalova首次描述了大脑中的超慢波活动（Aladjalova，1957）；其后，Werner和Vernon Mountcastle发现了皮层活动与对连续活动的反应性变化（Werner and Mountcastle，1963）；再到Seymour Mety和Lou Sokolof的开创性论文，使用Kety测量技术发现了大脑一直存在持续活动及其能量消耗——这些都是理解大脑内在运作的关键历史节点。

虽然彼时我们并不清楚其中原理，但后续研究就此铺展开来。当我们测量各种脑任务时，关注的焦点往往是能量的变化。然而，问题在于：“活动的基线水平是怎样的？”我们是否可以假设存在一个基线，即当身体没有改变时，“单纯插入”其他任务时大脑的活动，所观察到的差异正是“插入”活动引发的。于是，我开始逆向做减法。而令我惊讶的是，各种各样的迹象表明，在执行任务之前，大脑就一直在进行一些非常重要的活动，无论是从神经生理学还是能量消耗的角度来看。

在此之后，Bharat Biswal提出，大脑整体上以一种有节奏的方式进行，那么“噪音是什么，它与大脑其他部分的活动有何关系？”反思这些研究，让我的职业生涯很幸运地遇到了“大脑可能真正在做什么”这一类重要问题。

我认为，观察静息状态下大脑如何运作与大规模整合，以及大脑与身体的关系，这些研究非常有趣。从治疗的角度来看，了解大脑如何运作，以及我们如何维护它，具有极其重要的意义。而这涉及一个事实——大脑网络之间存在这种持续的对话，这种对话可以是单向的，也可以是反向或者双向的。

最近有一篇论文，是我在斯坦福大学工作期间的研究生Anish Mitra做的。斯坦福大学团队开发了一种头盔，它可以产生经颅磁场，立体地定位大脑的特定区域。他们首先观察到的是，难治性抑郁症患者的前额叶皮层和其他区域之间的对话与正常人相反，因此可将其作为治疗靶区，逆转这一过程以治愈抑郁症，这一结果不久前发表在PNAS上。这让我想起了我在精神病科当医学生时看到的电休克疗法，这种相对粗糙的疗法至今仍在使用，我们不太了解它到底能达到什么效果，但仍认为它是有效的。

我在想，如果我们能基于大脑的持续活动和这些网络之间的对话，以更精细的方式处理这些问题，这会带来一场医学革命。我们获得大脑持续活动有关的信息，转化为对大脑疾病的理解——精神病学关注的就是这类事情。无论如何，我很荣幸能以某种方式见证这一切进展，以及所有这些正在进行的研究。

Steven Laureys：作为统计参量映射（SPM）自由能原理的提出者之一，Karl Friston开发了动态因果模型，帮助我们理解大脑的连接和功能。Karl，凭借您多年的经验，您如何看待我们为了支持临床、理解大脑而取得的方法论和理论模型方面的进展？

Karl Friston：有两类源于神经心理学的问题视角——功能定位和整合。一种视角是从功能分区的角度看待大脑，由此产生了大脑分区制图问题。而另一个重要视角，则是为了理解分布式处理而提出了功能整合的概念。在我看来，功能整合对于理解精神分裂症的脑部扫描数据非常重要。

如动态因果建模等技术工作的前身，也曾专注于功能整合和分布式处理，如Randy Macintosh 的结构方程模拟研究，其他人研究格兰杰因果关系（Granger causality）。而我们则提出了这样一个问题：我们能否超越制图学，去理解支持大脑区域整合的不同区域之间的耦合或连接，以及它们如何相互协调？

我参与的大部分研究，本质上就是提供一种表征功能连接的方法，即不同大脑区域或来源之间的定向连接方式。简而言之，这就是动态因果建模，即根据数据建立一个生物物理上合理的模型，以此说明神经元如何起作用以及神经元之间如何相互影响。

我的关注点在于，神经元的功能表征与神经病学和精神病学有何相关性？显然，许多神经和精神疾病现在可以用“一种恶性突触病变”来描述。而我则认为，这是对神经病学和精神病学功能整合失败的错误描述。事实证明，整合失败是一种更微妙的“断联”（disconnection）——从某种意义上说，它主要是指突触连接的失败，特别是神经调节机制中突触调节效能的失败。其病理机制可能包括从经典的神经调节递质系统，到锥体细胞与抑制性中间神经元之间的快速同步交换。

因此，大脑连接性可以作为一种应用于大脑功能整合的方法或原则。你可以在体地检测突触的完整性及其因精神疾病或干预、药物或经颅磁刺激（TMS）等引起的变化。我热切希望看到这些非侵入性工具，能够整合用于突触的整合和效能的检测，以加深我们对神经可塑性及其调节的分子生物学的理解。总的来说，我认为大脑连接性是一种工具，它为理解精神病的机制提供了另一个视角，帮助我们从认知和心理治疗的角度来认识问题，并结合功能基因组学、脑刺激等方面的进展来开展研究。

Steven Laureys：Susan Whitfield-Gabrieli教授，您如何看待和理解精神障碍以及大脑连接相关的生物标志物在诊断和治疗疾病方面的潜力？

Susan Whitfield-Gabrieli：就大脑连接性的未来而言，我认为，这在很大程度上取决于大脑网络的可塑性研究，以及将这些网络用于精准网络治疗的可行性。在我们的案例中，我们一直在使用实时fMRI神经反馈来向每个个体（主要是精神病、焦虑和抑郁症患者）展示如何调节他们自己的网络。对患者和研究人员来说，这都是非常有益的，因为它赋予了这些患者自主权，而不是贸然接受药物、经颅磁刺激 （TMS）、深部脑刺激（DBS）或任何其他形式的治疗。那些治疗可能会让他们感觉自己只是被动接受，而精准网络治疗让他们有机会成为自己健康的主导者。

它还使我们能够通过神经反馈在网络层面调节神经动力学。这可能是一种比单个区域或解剖学上未限定的药物干预的神经调节，更有效的神经调节方法。这种精准网络疗法，不仅看到了临床症状的缓解和注意力的提高，而且可以通过实时fMRI神经反馈对这些静息状态网络进行治疗。我认为，未来使用内在网络连接还会有助于精准精神病学，也就是说，你可以形成特定的扰动指数，观察扰动前后的网络连接的变化。这种扰动，可以是实时FMRI、神经反馈、TMS或选择性血清素再摄取抑制剂 （SSRI）等任何形式，而其理念是，在扰动之前和之后进行静息状态测量，观察该特定扰动的可塑性、弹性或灵活性（如果您愿意的话）。从长远来看，这可能是治疗效果的最佳预测指标。

已经有一篇论文表明，大脑连接性的变化可以用于预测抑郁症的服用SSRI 5小时后的治疗效果。虽然这仅是一篇论文，但我认为“应用静息状态网络连接”这个概念非常出色。此外，当个体可能处于生理脆弱的状态时，使用实时fMRI来触发个体的静息状态网络，我们也对此很感兴趣。

想象一下，使用实时fMRI来跟踪默认模式网络，你可以询问这个人正在经历什么，由此触发fMRI采样；如果能继续追踪个人的默认网络，并一次又一次地触发，直到得到一系列经验抽样问题，基于这些问题就可以追溯既往的连接矩阵、fMRI以及生理状态，然后就可能为之建立一个预测模型。这样，就可以识别先于特定心理特征或临床症状出现的个人神经网络特质，然后构建可扩展的预测模型从而及时触发自适应干预。这让我看到了大脑连接性的美好前景。

Steven Laureys：Jennifer Whitwell教授，请问在退行性疾病领域，您认为大脑连接性测量发挥了什么作用？

Jennifer Whitwell：我长年关注临床转化方法以及神经成像技术的使用，“大脑连接性”是我过去20年一直在进行的研究的一部分。

在进行性失语、言语和语言障碍的研究中，其中一些疾病症状是相互重叠的，为此我一直在使用包括静息态连接性和扩散张量成像方法等大脑连接性方法进行研究。我认为，大脑连接性的其他方面——结构连接性以及如何将结构和功能连接性结合在一起，值得讨论。

在阿尔茨海默病方面，我们一直在研究不同表型阿尔茨海默病患者的脑网络是如何退化的。阿尔茨海默病的临床表现可能存在许多相似和差异之处，例如常规模式网络的变化，在所有阿尔茨海默病变体中都很常见，但每种变体都有自己特定的网络。我认为，将来需要更好地理解这一点，以及为何会发生这种情况。我们还研究了这些网络内部以及网络之间的连接是如何中断的。在这些不同的疾病中，不同网络之间存在许多不同的活动部件以及连接的增加或减少。

进行性核上性麻痹（PSP），相比阿尔茨海默病稍微简单一些，我们能够使用白质纤维束成像以及静息状态来显示PSP中一条比较明确的脑网络，该网络以齿状核丘脑束为中心，从小脑齿状核开始，向上进入脑干到达皮质。使用这些技术可以反映出该束的功能和结构退化，与失语症患者类似，我们看到一些局部的连接中断模式。

我现在和未来最感兴趣的主题可能是，神经连接如何参与这些不同神经退行性疾病的发病机制。

这有很多不同的研究视角，其中之一是它如何控制疾病进展。目前有很多研究正在研究大脑连接性与这些疾病中的蛋白质沉积之间的关系。我们也已开展了研究，我们发现连接性决定了蛋白质如何在大脑中发展，并决定了这些患者的其他症状。那么，大脑连接性与表征易感性有何关系？为什么某些类型的阿尔茨海默病影响视觉网络，而另一些类型影响语言网络，连接性在其中起着什么作用？为此，我们需要确定疾病进展与机体易感性，以及为什么这些患者会有不同的临床表型。

另一个有意思的主题是，了解功能连接与许多其他的成像模式之间的关系，以便进行大量的多模态分析。我们已经证明，功能连接中断与部分患者的脑萎缩速度有关，它决定了患者大脑退化的速度，这可能会产生非常严重的临床后果。如果可以根据基础连接性，预测患者未来会发生什么、可能的退化速度以及发展为综合症的可能性，这会对临床非常有价值。

疾病通过大脑网络传播，而找到功能连接与结构连接之间的真正关系，证明这是一个网络，并理解它们如何参与疾病进展、决定临床症状，仍有难度。我们可以用PET方法测量蛋白质，例如，可以测量tau蛋白和脑内淀粉样蛋白，观察tau和功能连接之间的关系，以此支持功能连接决定疾病进展的观点。

最后说说生物标志物。我们是否可以使用功能连接作为标志物？我认为我们距离这个目标可能还差得远。那么，我们能否将连接性用作某种个体层面的生物标志物，以追踪或预测患者的变化？这更具挑战性。因为在个体层面，连接性的变化性可能很大。我认为，还需要进一步研究，以确定如何更好地利用连接性进行个体预测或诊断。

所以，总的来说，多模态方法可以用来研究连接性如何影响不同的神经退行性疾病的发病机制。

Steven Laureys：请问Vince Calhoun教授，您如何看待大脑连接研究中多模态整合的挑战？

Vince Calhoun：作为一名电子工程师最终在精神病学领域工作，我真正参与的是一些独立成分分析（ICA）的工作，就是将数据视为时间序列、信号或图像，然后我们寻找模式、追溯来源，诸如此类。数据中有很多东西值得挖掘。我们不知道发生了什么，于是我们使用高阶统计数据来尝试识别、分离这些信息中的信号，最终它们看起来像大脑网络。

我关注的，是如何用数学的方法来做研究。最初，我们很难从数据中得出任何推论。于是我们采用一些方法，为数据驱动的方法提供某种推理框架，这就是群体ICA方法和其他方法背后的原理，即在一个共同的框架内做出个性化的推理。

我们也开始用多模态数据建立公式，用ICA即“基于源数据的形态测量”来进行研究。本质上，观察不同受试者的灰质体素的共变时，如果数据充足，就会发现非常接近静息网络的模式（并不完全相同，也没有那么具体）。我们可能通过静息功能性磁共振成像(FMRI)中得到两到三个代表模式。这真的很有意思，它让我开始更多地了解事物的多模态，并尝试从这些信息中学到什么。

我们拥有如此多的临床、行为数据，结构连接和功能连接，立体基因组数据等各种各样的信息，所有这些都应该被整合起来以便从中学习。但是，这些数据有很多噪声，如何才能做到这一点？

我们可以根据统一的框架，考虑高阶统计量，使用多变量方法，并尝试提取这些模式。例如为了了解临床状况下或发育中或衰老的大脑，我们采用了一些方法，尝试将数据驱动的方法与先验结果结合起来，并将这些方法自动化，以重新预测或描述正在发生的事情。

我认为这是一个循环：试图回答某个特定的问题，尝试去除数据中的噪声，努力分辨什么是信号以及其相关特征。如果用不同的方法进行，会得到略有不同的答案。那么，哪一个是正确的？如何将所有这些汇总在一起？我们一直在不断地重复这个过程，至少在我的职业生涯中是这样。

那么，将功能连接与理论模型结合起来获得所谓的基础模型，就能打通一切，从数据中抽取所有关系并以某种方式来切分数据吗？我认为我们还没有到那一步。我们需要学习的东西太多了，如何设置模型，输出什么，起到决定性作用。但我认为，这种灵活建模、多变量建模、深度神经网络等方式，确实会帮助我们在这个领域取得进展。

需要提醒的是，我们现在看到的结果中有很多噪音，我们需要过滤掉它们。我们必须在独立数据中验证这些结果，确保这不是通过挖掘数据的伪发现。现在有太多数据了，一不小心就会形成偏见，而偏见可能会自行延续。如果我们不能避开数据偏倚，就永远找不到任何新东西。

Steven Laureys：请问Linda Douw教授，大脑连接性对临床有何帮助？您认为未来将如何发展？

Linda Douw：作为一名临床神经心理学家，我感兴趣的问题是：许多脑部疾病患者，尤其是脑瘤患者，他们的脑部有非常明确的病变，但他们的认知缺陷却各式各样，因肿瘤而出现的其它症状至今仍很难理解。那么，人们患上脑瘤后大脑连接性（主要是生理连接性）会如何变化？

我认为，病例-对照研究非常重要。近年来的大量研究表明，没有两个个体是一样的，个体差异是我们行为不同、成为个性化人类的根本原因。若忽视这些差异，即使在健康情况下，将在某种程度上掩盖我们需要关注的相互作用。

脑瘤实际上也可能是由于连接模式变化而产生，或者至少这两者之间存在关联。Michelle Monje 的开创性工作，发现了大脑连接与肿瘤生长之间存在相互作用的证据，突触连接和活动决定了肿瘤生长缓慢还是快速，这意味着大脑中的连接模式直接影响肿瘤是否生长（Venkatesh等，2015）。当然，这很复杂，由于连接性的原因，患者在认知和其它功能的表现也会受到影响。

近年来，我们一直在以各种方式研究这种多维的连接网络。一方面，有基于fMRI、脑磁图-脑电图（MEG-EEG）和结构连接的标准连接，以及行为层面的连接网络。症状很少单独出现，因此我们还需要在个人行为的更大层面上考虑一种行为与连接模式简单关联之外的复杂性。另一方面，我们也在研究细胞模式。脑肿瘤细胞群体非常独特，我们正在研究大规模大脑网络背后的细胞学原理或特征。

说到未来，我认为计算机建模将变得越来越重要。我们都在寻找预测因子或标志物，可以首先测量大脑网络或大脑连接，并预测患者是否会对治疗或TMS有反应。在这方面，建立一个计算模型，模拟各种干预、扰动或疾病进展后的变化，将帮助我们开展现在无法做的实验。

在神经肿瘤学领域，我们无法在肿瘤发生之前测量大脑网络。但研究发现肿瘤常发生在健康人高度连接的区域，我们或许可以借助计算机建模，通过某种方式回溯到确诊之前，以更好地了解疾病发病过程。

当我们试图通过不同的疗法干预这些患者时，非常重要的是开发自适应模型，它们能够基于结构生成功能，生成的功能反过来也可以影响结构本身，类似大脑的工作方式。

改变功能连接，其底层结构也会随之改变。这在目前的计算机建模中很难做到。但对此有所了解，将有助于我们模拟所有这些患者的疾病进展和干预措施。目前来自健康受试者或者疾病与障碍人群的庞大数据集有很多，但对于一些较罕见的疾病类型来说，就比较难了。拥有一套虚拟工具，确实可以在这方面有所帮助。这是我对未来的期望。

Steven Laureys：我们一直都对意识和神经成像很着迷。那么，如何通过研究大脑连接性，来更好地理解我们的内在、思想、感知、情感和意识背后的神经代码？

Melanie Boly：为了研究昏迷，我们观察了脑损伤患者对刺激的反应并收集了其意识水平指标相关数据。后来，Marcus Raichle和 Bharat Biswal等学者静息状态的研究给了我们灵感，大脑会自发地做很多事情，其内在活动似乎比“刺激反馈“这个解释要大得多。我们猜测，这也许与意识有关。

为此，我们开始深入研究这个问题。我们发现，昏迷、麻醉或睡眠状态下的患者，其静息状态连接性似乎显著下降。我们试着用不同的技术，不仅研究连接的数量，还研究其结构，即“将整合和分离结合起来”。结果发现，大脑中的分化和整合实际上比单独的连接量更能预测意识，并且反馈对于意识连接的重要性也很明显。对EEG进行动态因果建模研究发现，无论是在昏迷状态还是在麻醉状态下，反馈连接性都会下降；后来，在睡眠期间有着类似的发现。由此可见，大脑中保留的反馈连接对意识可能非常重要。

我们还开发了一些能够相对可靠地预测个体意识的新工具——一种高精度意识检测器，可用于测量患者有意识或者无意识，及时在睡眠、麻醉、昏迷等不同状态下都能准确近乎完美。它结合了经颅磁刺激与高密度脑电图，能够在与意识相关的神经元相互作用的时间尺度（数百毫秒）内，同时拾取大脑连接的分化和整合信号。在验证数据集中，我们可以100%辨别受试者是否有意识（例如在睡眠、麻醉或局部脑损伤后），并且能够检测到94%的处于微意识状态的患者。

我们可以尝试将这一工具用到ICU场景，以揭示大脑内在活动的结构和组织，以诊断隐蔽的意识并监测患者的恢复情况。另外，我们的团队也在试图了解何种类型的连接（长距离、短距离、丘脑皮质）是维持大脑高复杂性所必需的，以便找到唤醒昏迷患者的干预措施，改善临床结局。

另一件事也非常重要，将在微观层面上的神经可塑性机制与在大规模网络中观察到的神经活动联系起来。在过去十年中，动物研究已经得出了相当确凿的证据，突触水平的可塑性在很大程度上受到睡眠和清醒交替的调节。对我来说，将其与正常大脑和各种疾病中更大规模的网络变化联系起来会非常有趣。如果我们能更好地理解这些机制，不仅可以更好地了解神经调节疗法的应用，还可以了解一天中不同时间确切的神经调节参数，这些参数可以改善与脑健康相关的可塑性变化。

在这样的转化医学背景下，在多模态层面上更好地理解大脑确实很重要。不仅要使用前面提到的多模态结构和功能MRI，还要结合EEG-高密度EEG、颅内EEG数据，从而建立统一的机制模型。我认为，这有助于找到最佳干预措施，适当调控大规模网络、发现个性化的治疗方法。而将这些模式连接在一起的方法，就是生物物理信息模型，如动态因果模型或其它生物学信息计算模型（例如Giulio Tononi和Sean Hill构建的模型）。

我们坚信，大脑的内在活动及意识的存在，与智力有着紧密的联系。我们所经历的大部分事情，不仅仅是通过与某些刺激互动而触发——人类远不止于此。要更好地理解大脑内在活动与我们的感受、我们所拥有的体验之间的联系，还有很多工作要做——例如，通过系统的经验采样并将现象学与大脑连接指标联系起来。这不是概念组合，它对患有神经系统疾病或精神疾病的患者也很重要。我们越了解大脑组织及可塑性机制，我们就越能将这些不同类型的内在体验映射到我们观察到的大脑网络中。

多年来，人们非常重视远距离神经连接和大规模静息状态网络。对我来说，研究意识与局部组织模式之间的联系，也很有趣并具有临床意义。我们不仅试图改善患者的智力功能，还试图改善他们的生活质量，并了解如何让他们总体上感觉更好。整合统一模型，对于整个意识科学来说十分重要。随着越来越多的研究转向临床转化，我们可以一起做更多事情，不仅帮助患者行为的恢复，还可以改善脑病患者的生活质量。

Steven Laureys：我认为，我们像是技术的“奴隶”，却没有真正需要的技术。虽然我们有结构和功能MRI、PET成像、MEG、EEG、高密度TMS等技术手段，然而我们无法捕捉到神经元-递质混合物中数千亿个突触的动态。对我来说，观察间接的测量结果并试图理解它非常令人沮丧，即使我们采用多种模式。当然我们也可以用动物实验数据——我们今天几乎没有讨论到。这就是我的沮丧之处，希望工程师们能制造出更好的设备。

Vince Calhoun：同意。当我们处理人的大脑成像时，我们距离想要研究的内容还很远。也许大脑植入技术会有所帮助？我不知道脑机接口（BCI）之类的东西如何。技术在不断发展，出现了一些非常丰富的MR脉冲序列，可以在单位时间内提供更多信息，然后使用先进的模型从中提取信息。但这仍然非常宏观。我想我可能还会再说一两个新技术，即便有助于了解大脑反馈，但是我们能说这里面有因果关系吗？显然，干预并看到结果，这可能是我们最接近的结果。我们看到的都是各种相关性，但除了数据，我们还有很多想验证但无法验证的东西。所以，这方面需要发展。

我认为，存在一种嵌入式的循环……比如，如果只考虑动态化，大脑中就有很多动态。我认为，我们还没有完成真正的建模。你可以将动态模型嵌入到数据中，你可以只查看宏观尺度上的动态，但这两者之间依然存在鸿沟。根据嵌入的模型，你会得到很棒但差异化的结果。也许我们需要融合模型，而不是融合模态？我们做出了很多选择，目前还不清楚最终会发现什么。那么，我们如何对所有这些结果进行优化？

Jennifer Whitwell：有一件事让我感到沮丧，我希望听听大家的意见。那就是如何应对脑萎缩。如果人们患有相关疾病，大脑就会萎缩，然后你观察神经连接，会发现连接性降低或其他什么的。你如何确定其中有多少是由于萎缩造成的，审稿人总是问这个问题，是萎缩造成的吗？或者它是独立出现的？处理脑萎缩很有挑战性，你可以把体积作为协变量，但我不知道这是否真的能解决问题。

所以，我很想听听大家对这个问题的看法：当大脑萎缩这么多时，你如何确保你测量的是连接性，而不是剩下的健康组织更少了？我认为这是一个复杂的问题，很难处理，其他人对此有什么看法？显然，这可能是退行性疾病特有的问题，因为患者的大脑萎缩严重。但总体而言，结构变化是存在的，因为你可能正在研究两个过程之间的相关性，或者其中一个过程可能由另一个过程驱动，我不知道如何区分这些可能性。

Melanie Boly：一些来自癫痫或肿瘤患者的新数据，用神经外科的脑组织切片分析得到了一些详细的病理结果，这些区域在微观层面上存在的神经连接类型。大多数情况下，这些患者还进行了术前功能性MRI，例如解剖MRI。然后您可以直接比对。例如，癫痫患者的某些大脑区域可能萎缩，而其他区域则不会萎缩，并且通常几乎整个大脑的MRI信号都会出现广泛的变化。我认为这种结合宏观和微观尺度的数据，不仅对癫痫或肿瘤患者非常有用，而且有助于了解功能性和结构性MRI信号的含义，以及如何将这些不同的尺度的数据联系起来。

Linda Douw：我感到沮丧的一点是，我们认为一切都应该是独立的，这又与连接性的概念相矛盾。我完全同意我们应该排除人造结果并尽量减少它们，确保我们多次测量的一致性。然而，目前仍有空间来拓宽我们所做事情的认识论视野，而不是试图以因果或独立的过程来思考。理应更多地按照定义将其视为始终复杂且相互关联的东西，在各个方向上都是如此。有时，人们很容易将连接性视为，将某种行为归因于某种连接。在我看来，这种思维似乎破坏了大脑连接性的概念。所以，我想说，让我们也扩展一下万事万物都是相互关联的这一想法，我们需要一个框架来让我们把所有东西都放进去。

Susan Whitfield-Gabrieli：我认为我最大的挫折之一是，尽管我们取得了巨大的进步，但我们仍然没有在精神病的治疗方面取得大的进展，这是我最大的挫折。

Vince谈到了“从关联方法转向因果方法”。我认为实现这一点的途径之一是，虽然受试者间的变异确实很有趣，但如果我们除了研究这些大型模型之外，还可以进行互补设计。这将对个体进行更深入的表型分析，得到一个大型和多模式的个体特异性表型分析，这样你就可以从身体、心理和大脑中获得测量数据。如果你把所有这些方法结合起来，从生物学上进行经验采样，真正获得个人的经验、完整的经验，那么你就可以回到过去，在你实时获取的数据组合与随后的心理特征或临床症状之间建立预测性的、真实的因果关系。这样，就有可能建立个性化的、个体化的治疗方法。所以我想看到更多的深度表型分析。

Karl Friston：我对超因果关系的研究难度感到挫败。目前，我对机器学习感到沮丧，我认为它极大地分散了年轻学者的注意力，并影响了他们对构建生成模型（数字孪生、正向模型、动态因果模型、机械模型等）的科学认识。本次圆桌会议中的几个交叉主题，体现了生成模型的重要性。

也许最明显的是结构和功能之间的循环因果关系：经验依赖的可塑性会立即告诉你，突触功能依赖于经验，但可塑性当然表现为结构变化。但神经元放电取决于连接性。所以，这里有一个循环因果关系，我们必须对其进行建模，以回答当中的任何问题，无论是关于肿瘤还是癫痫，无论是深度表型分析还是精准医疗。

要做到这一点，必须建立结构-功能之间双向耦合的机械模型。这并不容易，因为时间尺度存在内在分离。如果你想要一个数字孪生——例如，在计算机上进行癫痫精神药理学或精神外科手术，或者在你的个性化数字孪生中安全地模拟TMS——你必须有一个适当的模型来了解幕后情况：是什么产生了所有这些多模态数据。

这表明，改进的模型可以生成EEG和FMRI数据，以互补的方式约束您对神经血管耦合，以及内在和外在连接在不同时间尺度上的估计，从而理解过去波动或微电路级别同步的缓慢波动（例如动态功能连接）。所有这些精彩的问题，只有花时间和精力（以及在早期训练方面的技能）才能解决，以建立对复杂系统的明确观察以及动态因果模型。目前，我非常沮丧，因为每个人都想做深度学习，这除了浪费资源之外于事无补。多数建模没有解释力，算不上机制研究。所以，这是我的小抱怨和沮丧。

Marc Raichle：我们已经以各种方式讨论了大脑是一个极其复杂的系统。我在理解这个问题时所经历的挫折是，它代表了多学科层面的挑战。你可以涉足内分泌学、细胞生物学、遗传学等领域，而这些领域中的每一个都是复杂且难以处理的。我认为挫折在于应对许多不同领域的复杂性，而学者一生都在致力于这些领域的工作。我们应尽可能地整合跨学科思维，不要只关注某个小组或遗传学等，并意识到这将需要不同学科的人进行充分的对话来解决这个问题。

也许这种挫折是年龄效应，我现在已经87岁了，我反复被告知我的大脑可能已经退化了，也许部分挫折是因为我处理这种广泛复杂性的能力正在下降。但我认为对话非常有益，致力于细胞生物学、遗传学、内分泌学或能量代谢的人会提到能量代谢，它与能量有关，但它远比能量复杂，涉及能量如何融入其中。要拓宽研究思路，需要一群不同学科的人坐在一起讨论问题。我感到沮丧的是问题的复杂性，以及广泛讨论这些研究主题的必要性，因为我们当中没有人拥有探索那些答案的终极工具。我们需要一群研究背景各异的人一起工作、共同努力，破解我们面临的复杂问题。