![]()
过去几十年，随着我们对疾病的了解，治疗癌症的对策也变得更加细致。很重要的一点是认识到用“蛮力”攻击癌细胞，用刀将其切除，用放射线焚烧，用化疗药物杀伤癌症细胞，结果非常显著，但仍存在一个主要问题：癌症有时会复发，并学会如何逃避下一次攻击。然而免疫疗法等新治疗方法给传统治疗失败的患者带来了希望，并提供了持久治疗的潜力。不同于手术（切除病灶）、化疗（对微转移有效）、放疗（局部有效改善）的是，细胞免疫治疗被称为癌症的“第四种疗法”，作为一种新型疗法，侧重的是提高人体的应对能力，通过增加免疫细胞的数量、质量和装备，来精准识别、绞杀敌人，避免无差别攻击。
实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。暨手术、放疗和化疗之后，免疫细胞疗法被认为是第四大肿瘤癌症治疗方法。在改善晚期肿瘤患者生存质量、延长生存时间等方面，免疫细胞疗法与传统疗法相结合，为众多终期肿瘤患者带来了新希望。
74.5%的患者生存期超10年！辅助免疫疗法显著提高实体瘤患者生存率！
2022年8月，日本医学研究团队发布在《ANTICANCER RESEARCH》杂志上一项辅助性免疫细胞疗法联合其他全身疗法治疗实体瘤的疗效观察结果，该研究主要证实免疫细胞辅助治疗联合其他全身治疗可能为实体瘤患者帮助恢复免疫系统，显著提高生存率。该研究共纳入141例实体瘤患者，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌，旨在研究辅助免疫细胞疗法联合标准全身疗法对实体瘤根治术后患者生存期的影响。值得一提的是，大多数患者的临床分期为III期及以下。这些患者在2009~2015年间接受T淋巴细胞或树突状细胞（DC）疫苗或两者联用，每2周接受1次注射，为期3个月，作为1个完整疗程。其中，肿瘤PS（Performance Status）评分是医生用来评价癌症患者整体行为和日常生活能力的一个评价系统，本次研究中有126例（91.3%）的PS评分为0，即表明患者活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。研究结果显示，所有实体瘤患者接受免疫细胞治疗的3年、5年总生存期（OS）率分别为86.6%、80.9%，且10年总生存率竟高达74.5%。同时，这些患者的3年、5年和10年无疾病生存（DFS）率分别为72.8%、70.5%和58.5%。下图所示分别为肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌及乳腺癌的总生存率及无病生存率，其中乳腺癌的10年总生存率最高，为86.4%，3年总生存率为100%，5年总生存率为96.2%。![]()
各类型实体瘤总生存率及无病生存率
此外，研究还表明，PS评分为0分的患者预后明显优于评分1分及以上的患者。单因素OS分析显示，临床IV期的患者预后明显差于临床I~III期的患者。在肺癌和胃癌患者中，PS评分为0的患者预后优于PS评分≥1的患者。但是，在其他癌症中，未发现影响患者预后的显著临床因素。此次研究证实，辅助免疫细胞疗法能够显著提高患者的临床疗效，能够提供生存获益。作为一种辅助治疗，它能够对晚期肿瘤负荷低的患者特别有益，例如根治性手术后。因此，免疫细胞治疗与其他辅助治疗相结合可以获得更好的预后。目前，无癌家园医学部有多款细胞免疫治疗的招募正在进行中，例如CAR-T疗法、TCR-T疗法、TILs疗法等。想寻求国内外其他细胞免疫治疗新疗法（日本WT1细胞疗法、mRNA疫苗、古巴肺癌疫苗、复合细胞疗法、CTL疗法、NK/CAR-NK疗法）帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
无进展生存期超577天！WT1树突状细胞疫苗疗法给晚期肺鳞癌带来新生！
目前，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。这里不得不提我们的比邻——日本，自上世纪70年代就已开展细胞免疫治疗的研究和治疗。IV期肺鳞癌预后较差，5年生存率低于5%，IV期不建议进行手术和放疗，仅进行化疗，然而二线多西紫杉醇和雷莫芦单抗联合治疗的效果并不令人满意，无进展生存期为4.5个月，总生存期为10.5个月。因此，各国的研究人员纷纷将目光投向细胞免疫领域，希望寻求突破。WT1是一种常见的癌症抗原，在癌症中广泛表达，据报道WT1在鳞状细胞肺癌中的表达率超过90%。美国国家癌症研究所报道，WT1在癌症中的表达比例、免疫原性和临床疗效方面都。因此，WT1在日本临床上常用作树突状细胞疫苗治疗的通用抗原。据报道，WT1-DC可以减小肿瘤大小、降低肿瘤标志物并延长总生存期。癌症免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂，已被证明不仅可以提高缓解率，还可以提高长期生存率，即生存曲线中的长尾效应。
著名国际医学期刊《Cureus》发布了一例采用WT1树突状细胞疫苗疗法联合二线化疗，治疗终末期鳞状细胞肺癌患者的案例报道。该例患者为69岁男性，被诊断为IV期右肺中叶鳞状细胞癌，伴有双侧肾上腺转移、多发肝转移、多发骨转移，根据指南，无法进行手术和放疗，因此采取卡铂（CBDCA）AUC6和紫杉醇（PTX）治疗联合WT1-DC（WT1树突状细胞疫苗）。WT1树突状细胞疫苗治疗从第155天开始，直到第280天共注射8剂。结果显示如下：1.与治疗开始时（第0天）的胸部CT相比，第114天的胸部CT观察到癌症明显缩小（图1）。![]()
图1 胸部CT图象对比
A：诊断时的CT图像。可见左右胸腔积液，以及原发性右下肺癌。B：第114天的CT图像。原发病灶几乎消失。C：第213天的CT图像。显示原发病变复发。D：第338天的CT图像。原发复发病灶已缩小。
2. 诊断时癌胚抗原（CEA）为66.4，但在第121天降至3.0，C反应蛋白（CRP）降低，N/L比（中性粒细胞对淋巴细胞比率）降低。
3.诊断时PET-CT显示除右下肺原发肿瘤外，还显示双侧多发肺内转移、多发肝转移、双侧肾上腺转移和多发骨转移（图A）。第 479 天的全身 PET-CT，显示右肺有两个小转移灶，肝脏有一个小转移灶（图B）。![]()
答：诊断时PET-CT显示除右下肺原发肿瘤外，还显示双侧多发肺内转移、多发肝转移、双侧肾上腺转移和多发骨转移。B：第 479 天的全身 PET-CT，显示右肺有两个小转移灶，肝脏有一个小转移灶。
4.截至数据统计时，该患者无进展生存期（PFS）已超577天，而且临床状况良好，体能状态为1。
在该病例中，患者确诊后接受CBDCA和PTX治疗，肿瘤缩小，CEA下降。但白细胞计数较高，中性粒细胞百分比较高，淋巴细胞百分比较低，N/L比值仍较高。尽管肿瘤缩小且 CEA 降低，但这种不良免疫特征状态的持续存在代表着预后不良。在该病例中，经过一线化疗缩小的癌症在完成四个疗程后恢复生长，同时CEA也迅速增加。因此，即使化疗成功，如果免疫特征状态不好，复发的可能性很高，应考虑继续化疗或联合治疗以改善免疫状况。这次研究证实，WT1-DC与分子靶向药物联合能够预防癌症复发，改善长期预后。这种免疫细胞疗法与分子靶向药物的联合治疗可能是提高常规化疗疗效的新治疗方法。
输注NK细胞后，小细胞肺癌患者的多发转移病灶缩小、消退！
在2023年8月发表于《Thorac Cancer》知名杂志上的一则关于广泛期小细胞肺癌的病例报道中，免疫检查点抑制剂PD-L1增强的外源过继转移NK细胞与抗血管生成靶向治疗的联合治疗显示出令人满意的短期效果！一名67岁男性患者患有广泛期小细胞肺癌，原发灶位于右上肺，伴有胸膜和腹腔多发转移，纵隔淋巴结肿大。局部放疗后，采用联合治疗方法针对患者的多发性全身转移灶。该方法涉及程序性死亡配体 1 (PD-L1) 增强的外源自然杀伤 (NK) 细胞的过继转移，以及抗血管生成治疗。连续两天将同种异体脐带血 NK 细胞输回患者体内。第一天，治疗后服用 1200mg阿特珠单抗。随后，患者每天口服 10 mg安罗替尼，持续 14 天。随后休息7天，每个周期持续21天。对右肺原发病灶及纵隔转移淋巴结进行局部放疗后，局部病灶完全缓解，有效避免了上腔静脉综合征的风险。
经过6个周期的联合治疗后，大部分转移病灶消失，其余转移病灶体积明显缩小。最近的治疗效果导致部分缓解。免疫检查点抑制剂PD-L1增强的外源过继转移NK细胞与抗血管生成靶向治疗的联合治疗显示出令人满意的短期效果，大部分转移瘤消失，剩余转移病灶明显缩小。研究结果表明，脐血NK细胞疗法在联合其他治疗手段下，对广泛期小细胞肺癌的治疗效果显著。患者的症状得到明显缓解，为肺癌等恶性肿瘤的治疗提供了一种新的思路和希望。
无癌生存近4年，新型NK疗法针对胃混合印戒细胞癌疗效不容小觑与其他免疫细胞相比，NK细胞是免疫疗法的有力候选者，而脐带血是NK细胞的主要来源，因此，一篇刊登在《Medicine》上的病例报告就胃混合印戒细胞癌患者采用NK细胞辅助治疗的生存益处进行探讨。
该案例报道的是一名41岁患有胃混合印戒细胞癌患者，他于2015年12月~2016年5月在根治性胃切除术后接受奥沙利铂+替加氟联合化疗6个周期（V1）。治疗后CA72-4水平显著下降（V2）。3个月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者开始接受每年3次的NK细胞治疗。NK细胞治疗后（V4-V8）肿瘤标志物检测和腹部 CT 扫描显示，它正在变得正常且状况良好。直到2020年9月最后1次随访时，患者在输注NK细胞后46个月保持无病状态！这是NK细胞辅助治疗联合手术治疗和化疗对晚期胃印戒细胞癌患者的首次证明。治疗决策完全符合患者的选择，更能反映临床实际情况。NK细胞输注联合手术和化疗具有良好的耐受性，在预防胃混合印戒细胞癌复发和延长生存期方面显示出巨大的潜力。![]()
最长生存期延长35个月！γδT细胞疗法助力肺癌/肝癌患者开启长生存之路！
γδ T 细胞，特别是 Vγ9Vδ2 亚群，是人类外周血中 γδ T 细胞中占主导地位的亚群，以不依赖人类白细胞抗原 (HLA) 的方式识别靶细胞。此外，γδ T 细胞无需树突状细胞 (DC) 的参与即可直接杀死靶细胞，并在抗肿瘤和抗感染免疫中发挥双重功能。
对于晚期恶性肝癌和肺癌患者，目前尚无可延长其生存期或改善其生活质量的治疗方法。因此，基于同种异体Vγ9Vδ2 T细胞的转移方法可能成为一种抗肿瘤免疫细胞治疗的新策略。一项刊登在《Cell Mol Immunol》国际知名杂志上关于“新配方扩增的同种异体Vγ9Vδ2T细胞对晚期肝癌和肺癌患者的免疫治疗”的临床研究中，纳入了符合招募标准的132例晚期癌症患者，其中包括肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌或其他实体肿瘤患者，共计进行414次同种异体Vγ9Vδ2T细胞回输治疗，且大多数患者仅接受了1~4次细胞输注。根据临床记录，仅 8 例肝癌患者和 10 例肺癌患者接受了≥5 次 NF 细胞输注；随后对这 18 例患者进行了随访，他们的临床信息和生存数据：8例肝癌患者中有 7 例和 10 例肺癌患者中有 9 例存活≥10 个月。代表性 CT 图像也说明了 NF 细胞的治疗效果，如图所示。在2020 年 6 月的最新随访中，8例肝癌患者的平均生存时间延长到23.1个月（最长35个月），其中3例存活；10例肺癌患者的平均生存时间延长到19.1个月（最长33个月），其中2例存活。![]()
图源《Cell Reports Medicine》官网值得一提的是，异体γδT细胞回输没有发生一例严重副作用，仅有部分患者产生一过性的轻微临床反应，后续自行缓解，这证实了异体γδT细胞回输安全有效！
根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。究其原因，就在于细胞免疫疗法的几点优势：
1.手术后或错失手术时机的患者，都需要化疗和放疗，但化疗或放疗无法达到预期效果，唯有辅以细胞免疫疗法才能达到良好的效果。2.在化疗、放疗间歇期细胞免疫疗法有协同抗肿瘤的作用，使患者对化疗和放疗的毒副作用更敏感，增强抗癌作用，提高肿瘤综合治疗效果。3.细胞免疫疗法是恶性黑色素瘤、肾癌等对化疗、放疗敏感的特殊类型恶性肿瘤的潜在替代疗法。4、结合细胞免疫疗法能明显提高肿瘤患者的免疫系统功能，有利于清除术后残留的癌细胞和微转移灶，明显降低局部复发和远处转移的发生几率。5.通过体外扩增后，免疫细胞可直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的肿瘤免疫反应，从而达到控制肿瘤复发转移的目的，从而延长患者生存期，提高生活质量。6.与传统疗法相比，细胞免疫疗法更具有针对性，利用人体自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，更安全，副作用更小。相关文章：集结抗癌“奇兵”：肿瘤过继细胞免疫疗法CAR-T、NK、TIL、TCR各显神通！
终于破冰！T细胞免疫疗法异军突起！多方助力对抗实体瘤！
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
![]()
![]()
![]()
![]()
