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FDA 批准首个用于治疗罕见肉瘤的转基因T细胞疗法（TCR-T疗法），为治疗其他类型实体肿瘤的下一代疗法铺平了道路。
美国食品药品管理局加速批准了 Adaptimmune 公司的 Tecelra (afamitrisgene autoleucel)，使其成为首个获准用于实体瘤治疗的工程化 T 细胞疗法。今年 7 月，该疗法获准用于治疗滑膜肉瘤。在此之前，今年早些时候，Iovance 公司的 Amtagvi (lifileucel) 也获得了非工程化 T 细胞免疫疗法的批准。该疗法将患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 注入体内，用于治疗晚期黑色素瘤。这两种疗法都利用淋巴细胞上的 T 细胞受体 (TCR) 来识别和攻击肿瘤，但 TIL 的制造过程漫长而艰难，这意味着许多生物技术公司正在将目光投向 TCR-T 细胞。Adaptimmune 的获批为 TCR-T 细胞开辟了一系列治疗选择，而这是 CAR-T 细胞无法比拟的。自 2017 年 CAR-T 细胞首次获批以来，该领域已见证了血癌患者反应异常，但实体瘤患者反应不佳。Tecelra 在治疗肉瘤方面的疗效有望将 TCR-T 细胞的治疗范围扩展到其他实体癌。西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心的癌症免疫学家 Philip Greenberg表示：“Adaptimmune的获批实际上为 TCR 工程细胞创造了一个平台。我们正处于 TCR-T 细胞应用的巅峰时期。”
TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
作为近年来的研究热点，TCR-T疗法目前在国内外正处于如火如荼的临床验证阶段，尤其是在实体瘤方面取得的成绩可谓是大放异彩。接下来，无癌家园小编就给各位癌友们详细报道下相关临床研究。
无癌生存超9年，TCR-T疗法让5例晚期癌症患者病灶完全消失！
在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，国外的研究学者们报道了关于使用源自HLA-A2肝母细胞瘤患者的 TCR 基因进行 T 细胞受体工程化 T 细胞疗法，使该患者通过施用磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC3）肽疫苗达到完全治愈的临床研究结果。![]()
图源AACR Journals.org官网
GPC3磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一种膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖，在正常细胞中表达较少，在许多肝细胞癌、肝母细胞瘤、卵巢透明细胞癌和鳞状细胞肺癌中高表达，GPC3起到调控细胞外基质生长和细胞分化的作用，使其成为癌症免疫治疗的极佳靶点。GPC3在肝细胞癌中的表达率达74.8%，而在正常肝组织内几乎无表达，成为肝癌 CAR-T 治疗新的理想靶点。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。
研究学者们鉴定了每种 HLA-A24 和 -A2 限制的 GPC3 衍生肽，并进行了使用这些肽的各种临床试验。他们从用 GPC3 衍生肽治疗的一名女性 HLA-A*02:01 阳性难治性肝母细胞瘤患者的 PBMC 中建立了多种具有高亲和力的肽特异性 CTL 克隆。通过与拥有siTCR技术、在开发包括NY-ESO-1 TCR-T在内的TCR-T细胞疗法方面拥有丰富经验的Takara Bio Inc.合作研究，通过创建病毒载体、制备表达TCR的T细胞并在各种体外/体内实验中对其进行评估，确定了最有效的两种TCR。这些TCR基因工程T细胞可以杀死呈GPC3的癌细胞。研究结果令人惊艳！所有5例复发和缓解反复的难治性肝母细胞瘤患者仅通过使用这些肽疫苗即可存活 9年以上，且从未有复发。因此这种TCR-T疗法已被证明是一种有前途的治疗方法，适用于HLA-A2阳性并表达GPC3的癌症患者。惊艳！全球首项针对乙肝病毒抗原的TCR-T疗法闪耀国际
乙肝病毒（HBV）-T细胞受体（TCR）T细胞免疫疗法在HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）患者中的应用一直不温不火，因为正常的HBV感染肝细胞和HBV-DNA整合的HCC细胞都会表达HBV抗原，这会增加肿瘤外严重肝脏炎症事件的风险。为了提高这种免疫治疗方法的安全性，研究人员开发信使RNA（mRNA）HBV-TCR重定向T细胞，由于mRNA的瞬时性质，这种细胞在功能上寿命很短，可以逐渐增加输注的剂量。基于来恩生物创始人研发的全球首个靶向HBV抗原的特异性T细胞受体（TCR）的T细胞疗法，我国研究人员与其合作，启动了全球第一项针对HBV抗原的特异性TCR-T细胞治疗肝细胞癌的临床试验，并在2022年的美国肝病研究学会年会（AASLD）上以壁报的形式报道了其最新研究进展。此项试验是I期剂量递增研究，中国北京解放军总医院第五医学中心招募了8例原发性HBV-HCC患者，第一个治疗周期输注四次LioCyx-M，输注剂量为1×104、1×105、1×106和5×106细胞/kg体重，1次/周。如果没有药物相关毒性，患者继续接受每周5×106细胞/kg体重的给药。治疗结束后长期随访5年。
根据RECIST 1.1评估，1例患者在治疗后达到部分缓解（PR），并且缓解期持续了27.7个月；另外有3例患者达到疾病稳定（SD），其中2例SD分别维持了3个月和9.4个月。基于临床反应将患者分为疾病进展组（PD或SD＜3个月，n-3）、疾病缓解组（n=5）。截至2022年1月18日，受试者总生存期（OS）中位数为33.1个月。疾病缓解组显示出较大程度的可逆性局部肝脏炎症，通过治疗谷丙转氨酶（ALT）水平的变化来测量，表明LioCyx-M的靶向效应，并伴有明显的肿瘤缩小及抗病毒效应。疾病缓解组有4例患者出现相对于基线水平的HBsAg下降，而疾病进展组仅有1例患者有此反应。![]()
图源来恩生物
与索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！
目前无癌家园有多项TCR-T疗法的临床试验正在进行招募，想要参加的患者可以拨打无癌家园医学部（400-626-9916）了解详细入排标准。
急招以下癌种：
1.乙型肝炎病毒相关肝细胞癌；
2.靶向KRAS突变的T细胞受体基因工程改造T细胞疗法（结直肠癌、胰腺癌、肺腺癌等实体瘤）；
3.靶向HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌！
此外，若想咨询其他细胞疗法（CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法）的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。
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67%的肝癌患者生存期超2年！国产实体瘤TCR-T疗法大显身手！
2023年11月13日，创新免疫疗法公司星汉德生物在在美国波士顿举行的美国肝病协会年会（AASLD-The Liver Meeting）上，该公司的乙型肝炎病毒（HBV）特异性的TCR-T细胞疗法SCG101入选最新突破（Late-breaking）临床研究。
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图源来自BioSpace官网
SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，可以特异性靶向HBV抗原相关T细胞表位,有效清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞和HBV感染细胞。根据本次在AASLD年会公布的内容，6例晚期HBV相关肝癌患者接受了单次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T细胞输注，在2例患者达到部分缓解（PR）中，有1例患者肝病灶达到病理完全缓解（pCR），另外2例患者疾病稳定（SD）并观察到肿瘤缩小。研究分析显示，患者的肿瘤应答与SCG101的抗病毒活性高度相关。研究中全部患者（100%）接受SCG01治疗后均观察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更观察到1～3log的血清HBsAg显著降低，并维持在低水平长达90周（至数据截止日），没有反弹。同时，至数据截止日，该4例患者均观察到肿瘤缩小，且无进展生存期（PFS）显著延长至25.8周（超过2年）。此前，SCG101于2022年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和2022年5月获得新加坡卫生科学局（HSA）的IND批准，进一步确立了SCG101作为同时在美国、中国和新加坡批准进行临床试验的TCR-T细胞治疗产品。2022年6月底，SCG101获得FDA临床试验许可，将在美全面展开SCG101的I/II期临床试验，系统评估SCG用于乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。相关文章：肿瘤完全消失！67%的肝癌患者生存期超2年！国产实体瘤TCR-T疗法大放异彩！
客观缓解率达40%！靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T疗法大显身手！
Lete-cel 是一种自体工程化 T 细胞受体疗法，靶向在滑膜肉瘤 (SyS) 和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 (MRCLS) 中高度表达的 NY-ESO-1 癌症睾丸抗原。Lete-cel 试点研究在表达 NY-ESO-1 的 SyS 或 MRCLS 患者 (pts) 中显示出良好的疗效。
此次2024年ASCO大会上国际研究人员口头报告了靶向NY-ESO-1实体瘤抗原的工程化T细胞受体（TCR）-T细胞疗法在滑膜肉瘤和黏液样/圆细胞脂肪肉瘤中的2期临床研究结果。![]()
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
该研究纳入98例滑膜肉瘤和MRCLS患者，其中45例患者可评估疗效。结果显示，总体客观缓解率（ORR）为40%（包括2例完全缓解，16例部分缓解），其中滑膜肉瘤和MRCLS患者的ORR分别为39%和41%。中位反应持续时间为10.6个月。在该研究中，不良事件与先前观察到的一致。上述研究的疗效及安全性支持了lete-cel作为晚期或转移性 SyS 和 MRCLS 患者的新疗法的潜力。
无瘤生存超9年！TCR-T疗法对复发难治HPV阳性宫颈癌初有成效！
宫颈癌是继子宫癌后第二大威胁女性生殖器官的恶性肿瘤，超95%的患者是由高危亚型人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的，因此迫切地开发晚期宫颈癌的治疗方法迫在眉睫，其中细胞免疫疗法成为治疗恶性癌症的新治疗选择。
多抗原刺激细胞疗法 (MASCT) 是一种结合树突状细胞 (DC) 和自体 T 细胞的免疫治疗方法。TCR-T 疗法的主要挑战之一是识别具有高亲和力和特异性的 TCR，然而，具有高亲和力的天然 TCR 很少见。长期存活的患者被认为是识别具有高效力的天然治疗性 TCR 的宝贵来源。因此，研究人员已成功从接受MASCT治疗的癌症患者中鉴定出肿瘤抗原特异性TCR。HRYZ-T101为全球首创新药，是一款靶向HPV18阳性实体瘤的TCR-T产品，其患者治疗效果的研究结果公布在近期国外知名杂志《Nature Communications》上。![]()
截图源自《Nature Communications》该研究中提及到一名在2011年被诊断为HPV阳性晚期转移性宫颈鳞状细胞癌患者，经手术、化疗、放疗等常规治疗后复发。患者于2014年起，经过多疗程MASCT治疗后肿瘤逐渐消退并获得长期缓解，截至目前已无瘤生存超过九年。该患者体内针对HPV18 E7等多种肿瘤抗原特异性T细胞的长期存在是该患者临床获益的可能原因。TCＲ-T疗法治疗肿瘤是一个令人兴奋且发展迅速的新兴领域。它的使用开创了一种治疗癌症、病毒感染和其他免疫调节疾病的新方法。临床研究已经证明了使用TCR-T治疗癌症和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。尽管有证据表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地发挥其治疗潜力并将不良事件降至最低仍有待研究。到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCＲ-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。TCR-T疗法在其他实体瘤中的临床疗效可戳以下全文阅读：
如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。参考文献
https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/6_Supplement/3614/737210/Abstract-3614-T-cell-receptor-engineered-T-cell
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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