近年来，临床真菌感染发病率有不断上升的趋势，尤其是免疫力低下患者（如艾滋病毒感染者、癌症患者或器官移植患者）的真菌感染不断增加，据统计每年危及生命的真菌感染1300万、死亡160万。即使接受规范抗真菌治疗，其致死率也达67％。然而目前抗真菌药物靶点稀缺，现有抗真菌类药物（唑类、棘白菌素类、多烯类和氟尿嘧啶类）在治疗全身感染方面存在一定的局限性， 大多数疗法只针对少数几种真菌，如念珠菌、曲霉菌等。这些药物虽然有效，但受到毒性、药物间的相互作用、有限的临床疗效以及抗真菌药物耐药性的限制，使治疗策略复杂化。20年来抗真菌新药靶点发现有限，限制了新型抗真菌药物研发，创新药物上市进展不大，抗真菌疗法面临挑战。但是不容忽视的是纳米颗粒、药物再利用和天然产品等创新药物在提高疗效和减少耐药性方面也展现了潜力。
化合物 K21：K21 是一种二氧化硅季铵盐化合物，含有四乙氧基硅烷，已被用作广谱抗病毒和抗菌化合物。它主要通过膜破发挥作用，导致真菌细胞迅速死亡。对氟康唑敏感和耐药的念珠菌物种，包括白色念珠菌、光滑念珠菌和酵母菌，都有显著的抗真菌活性。与氟康唑联合使用时，会产生协同效应。
Olorofim (F9013_118)： 属于奥罗托酰胺类的一类抗真菌剂、最初是通过体外筛选抗曲霉菌的小分子库发现的。能选择性地抑制二氢烟酸脱氢酶，能够干扰嘧啶生物合成、细胞壁重塑和细胞凋亡，是治疗耐药性真菌病原体的有力候选药物。Olorofim 目前正处于 II 期临床试验阶段。
VT-1161（奥特康唑）：一种四唑类抗真菌药，设计用于靶向真菌细胞膜的一种关键成分。VT-1161对传统的唑类抗真菌药（如氟康唑）具有抑制作用。在最近的一项研究，VT-1161可抑制白僵菌、肺炎克雷伯氏菌和金黄色葡萄球菌形成的单微生物生物膜，以及白僵菌、肺炎克雷伯氏菌和金黄色葡萄球菌形成的双生物膜。
T-2307：T-2307 是一种新型芳基脒化合物，对白色念珠菌属、隐球菌属和曲霉属具有强效抗真菌活性。T-2307 对热带念珠菌有显著疗效，热带念珠菌是一种以形成生物膜而闻名的病原体，生物膜的形成可增强其毒性和耐药性。
Ibrexafungerp（前身为 SCY-078 和 MK-3118）： 这种三萜类抗真菌药物以 Brexafemme 的名称上市，是第一种口服 β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂 。美国美国食品和药物管理局已批准将其用于治疗外阴阴道念珠菌病和复发性外阴阴道念珠菌病。
Fosmanogepix (FMGX)： FMGX 是一种原药，可代谢为活性形式，其靶标是参与糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成的真菌 Gwt1 酶，该酶对真菌细胞壁的完整性和致病性至关重要。对多种病原体有效，包括对氟康唑和棘白菌素耐药的念珠菌属菌株以及对唑类耐药的烟曲霉菌属菌株，尤其是对难以治疗的病原体有效，生物利用度很高，口服和静脉注射制剂可提供治疗的灵活性。
雷沙芬净：前身是 CD101，是新一代棘白菌素类药物 。其显著特点是增强了药代动力学，可实现每周一次给药，并可通过静脉注射和皮下注射和局部给药， 对多种真菌病原体具有广谱抗菌活性，包括念珠菌和曲霉菌、以及耐唑菌株。它对白色念珠菌、白念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌特别有效，显示出与阿唑类相似或更强的活性。
PQA-Az-13：是一种新合成的混合抗真菌化合物，旨在对抗对多种药物产生耐药性的念珠菌酵母病原体。该化合物尚未在其他真菌物种上进行过评估，能破坏生物膜的形成，并表现出强大的抗真菌能力。最低抑菌浓度 (MIC) 为 0.67 至 1.25 μg/mL，低于氟康唑。
AM-2-19（SF001）：是一种新开发的试验性多烯类抗真菌药物，经过优化，在保持强大抗真菌效力的同时降低了肾毒性。可以在不产生明显肾毒性的情况下给药更大剂量，AM-2-19 具有广谱抗真菌活性， 在念珠菌病、曲霉菌病和粘孢子菌病的动物模型中，AM-2-19 表现出剂量依赖性的疗效，剂量越大，真菌根除越彻底。是抗真菌治疗领域的一大进步，尤其有望用于治疗免疫力低下患者的侵袭性真菌感染。
N′-苯基肼：是一类新合成的抗真菌化合物，用于对氟康唑耐药的白色念珠菌菌株。在合成的 N′-苯基肼类化合物中，有几种化合物表现出了很强的抗真菌活性，在对抗耐氟康唑的白僵菌菌株方面优于氟康唑。化合物 A11 显示出最佳的抑制活性。
天然提取物： 天然抗真菌剂是从植物、细菌、真菌和其他天然来源中提取的化合物，这些化合物在进化过程中保护宿主生物免受包括真菌在内的病原微生物的侵害。具有多种优势，包括毒性较低、对环境影响较小，并有可能同时针对多种真菌。如生物碱 γ脒 D、西奥内酰胺G，多酮Dicitrinone E、Plakortide F，肽类Rhodopeptins、精油柠檬草油、香茅精油，细菌提取物如獐牙菜杆菌。
纳米药物：纳米颗粒和绿色合成材料作为抗真菌化合物纳米技术提供了一个有前景的平台，特别是具有抗菌性能的纳米粒子。如磁性纳米粒子、银纳米粒子。
抗真菌药物研究进展缓慢，深入研究有望加速新型抗真菌药物的更新，相信在不久的将来抗真菌药物的研发会取得更大的突破。
参考文献：
1 Niño-Vega GA, Padró-Villegas L, López-Romero E. New Ground in Antifungal Discovery and Therapy for Invasive Fungal Infections: Innovations, Challenges, and Future Directions. J Fungi (Basel). 2024 Dec 15;10(12):871.
2 Di Muzio, L.; Cairone, F.; Cesa, S. et al. Gellan gum-based nanocomposites films containing bio-reduced silver nanoparticles: Synthesis, characterisation and antifungal activity. Carbohydr. Polym. Technol. Appl. 2024, 7, 100485.
3 Bharathi, D.; Lee, J. Recent Advances in Marine-Derived Compounds as Potent Antibacterial and Antifungal Agents: A Comprehensive Review. Mar. Drugs 2024, 22, 348.
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