“万金油”GLP-1：除了减肥，还有这7大适应症！
学术
健康
2025-02-01 07:30
黑龙江
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来源：药渡
撰文：幻目 编辑：维他命
GLP-1受体激动剂可以降低血液中的葡萄糖水平，同时还可以减慢食物通过胃肠道的速度，从而抑制食欲。这些效果获得FDA的批准，用于治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症，Coherent Market Insights在2024年11月的一份报告中预测，到2031年，GLP-1市场将达到近560亿美元，而Global Data在2024年6月的预测几乎是这一数字的两倍——到2033年将达到1110亿美元。近几个月来，越来越多的研究呼吁关注GLP-1治疗在其他疾病中的潜力。虽然这些仍只是初步发现，但它们为扩展到更多适应症奠定了基础，从而进一步增加了其市场潜力。本文整理了BioSpace研究的GLP-1七个新的适应症，以供大家参阅学习。
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）困扰着全球超过10亿人，是最常见的呼吸相关睡眠障碍之一，尽管大多数病例未确诊或未治疗。值得注意的是，OSA与肥胖或超重之间存在密切联系。因为超重会增加睡眠时可以压迫气管的组织体积。礼来公司成功地利用了这一联系，将其重磅减肥疗法tirzepatide（Zepbound）适应症扩展到OSA。2024年12月20日，FDA批准礼来公司tirzepatide（Zepbound）用于治疗中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖症。该疗法是首个也是唯一一个针对患有这两种疾病的成年人的处方药，同时需要配合低热量饮食和增加体力活动。tirzepatide获批用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖症是基于SURMOUNT-OSA试验（NCT05412004）的数据，试验达到了所有主要终点和关键次要终点。与安慰剂相比，试验组受试者呼吸暂停低通气指数（AHI）平均降低了62.8%。在关键次要终点，接受最高剂量tirzepatide治疗的受试者中，47%的受试者达到了疾病缓解的标准。
药物：semaglutide（Ozempic&Wegovy）根据美国国家肾脏基金会的数据，糖尿病是肾功能衰竭的首要原因，占该病新病例的40%以上。因此，Novo将semaglutide（2型糖尿病的Ozempic和用于慢性体重管理的Wegovy）定位为2型糖尿病患者慢性肾病的治疗方法。FDA目前正在审查Novo的新增适应症申请，并将于2025年1月发布裁决。12月，Novo宣布欧洲药品管理局将允许其在Ozempic的说明书中增加降低肾脏疾病相关风险的内容。在III期FLOW试验中，Novo证明semaglutide的2型糖尿病患者肾功能发作、肾功能下降和肾脏相关或心血管死亡的可能性降低了24%。接受semaglutide治疗的患者因任何原因导致的死亡率降低了20%。此外，礼来公司正在开发其下一代肥胖候选药物retatrutide，以改善肥胖患者的心血管和肾脏预后。除了GLP-1，retatrutide还靶向并激活GIP和胰高血糖素受体。最近的研究表明，使用GLP-1受体激动剂可能对肝脏健康有益。2024年6月，礼来公布了其II期SYNERGY-NASH研究的详细结果，证明tirzepatide可能会改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的纤维化——肝脏瘢痕形成。在52周时，研究发现，高达73%的接受tirzepatide治疗的患者实现了MASH的消失，而纤维化没有恶化。此外，高达59%的接受tirzepatide治疗的参与者发现纤维化至少有一个阶段的改善，而MASH没有恶化。Novo于2024年11月公布了MASH中III期ESSENCE研究的详细结果。该试验表明，近63%接受semaglutide治疗的患者在72周的随访中发现肝炎消退而纤维化没有恶化；37%的semaglutide患者表现出纤维化改善，脂肪性肝炎没有恶化。同时，近33%的接受治疗的患者表现出脂肪性肝炎消退和纤维化改善。除了Novo和Lilly，勃林格殷格翰正在开发用于MASH的胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂survodutide。2月份的II期读数显示，83%的患者在48周时活检证实MASH改善，纤维化没有恶化，而安慰剂对照组为18.2%。该制药公司于10月启动了survodutide的两项III期MASH试验。与此同时，韩美制药正在推进其三重激动剂efocipegtrutide的开发。efocipegtrutide旨在靶向和激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体，与其他单靶点药物相比，efocipegtrutide对于MASH和纤维化具有更好的疗效，该候选药物目前处于IIb期开发阶段。
根据阿尔茨海默症协会的说法，35至65岁的肥胖会使患痴呆症的风险增加高达30%。在2024年1月发表在《转化医学杂志》上的一项研究中，研究人员阐明了礼来的tirzepatide在激活参与神经元生长的信号通路及其对高血糖和胰岛素抵抗介导的神经元损伤的保护作用。2024年7月，一项IIb期研究发现，Novo GLP-1利拉鲁肽（以Saxenda销售，用于治疗2型糖尿病）可以减缓轻度阿尔茨海默病患者的认知能力下降。尽管结果表明，在一年的随访中，接受治疗的患者比安慰剂对照组恶化慢18%。但该试验没有足够的把握度来评估利拉鲁肽对认知的影响。目前，Novo正在进行III期EVOKE和EVOKEPlus试验，以在早期阿尔茨海默病患者中测试semaglutide。这两项研究的主要完成日期均为2025年9月。总部位于丹麦的Kariya Pharmaceuticals公司也在用KP405靶向神经退行性疾病，KP405是GLP-1和GIP受体的同类首创双重激动剂。这家生物技术公司正在I期临床测试KP405作为减缓帕金森病进展的治疗方法。
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其特征是由于免疫细胞攻击胰腺中的胰岛细胞而导致胰岛素产生受损。由于GLP-1通过诱导胰岛素分泌以响应血糖起作用，因此这些药物也可能对1型糖尿病有效。2024年10月发表在《美国医学会杂志》上的一项研究发现，从2010年到2023年，接受GLP-1受体激动剂治疗的1型糖尿病患者的比例从0.3%增加到6.6%——这表明即使没有FDA的批准，医生和处方者似乎也看到了该药物类别在1型糖尿病适应症中的价值。一些数据支持这一观点。例如，在2022年，一项回顾性研究表明，在现实世界中，在接受GLP-1受体激动剂治疗一年后，1型糖尿病患者需要的胰岛素剂量明显较低。与此同时，2019年的一项研究得出结论，GLP-1疗法可以作为1型糖尿病患者的“重要附加治疗选择”。
来自凯斯西储大学医学院和俄亥俄州MetroHealth System的研究人员将注意力集中在13种肥胖相关癌症（OAC）上，这些恶性肿瘤的风险会因脂肪组织过多而加剧，预后会恶化。俄亥俄州研究小组使用美国1.13亿患者的电子健康记录，其中超过160万患有2型糖尿病并接受了GLP-1受体激动剂、胰岛素或二甲双胍治疗的患者，结果发现GLP-1受体激动剂使几种OAC的风险显著降低。例如，接受GLP-1治疗的患者患胆囊癌和脑膜瘤的可能性分别比胰岛素患者低65%和63%。GLP-1还将胰腺癌的风险降低了59%，肝细胞癌的风险降低了53%，卵巢癌的风险降低了48%。总而言之，GLP-1受体激动剂与研究中的13种OAC中的10种的风险降低相关。
可以说，GLP-1受体激动剂最出乎意料的脱靶益处是它们对成瘾性疾病的潜在保护作用。2024年7月，一项模拟试验使用了近223,000名患者的电子健康记录数据，发现与胰岛素相比，索马鲁肽与烟草成瘾性风险降低32%呈正相关。2024年9月，一项回顾性队列研究将Novo的GLP-1类似物与阿片类药物过量的风险降低联系起来。与胰岛素和二甲双胍相比，semaglutide使阿片类药物过量减少58%和54%。索马鲁肽对噻唑烷二酮类药物和DPP-4抑制剂的优势最强，其中它分别将阿片类药物过量的风险降低了68%和63%。据Endpoints News报道，虽然礼来尚未正式宣布任何试验，但公司在最近一次活动中表示，将于明年开始对其用于酒精和药物滥用的肥胖药物进行大规模研究。此外，美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所正在与北卡罗来纳大学教堂山分校合作进行II期试验，在酒精滥用患者中测试semaglutide。与此同时，在宾夕法尼亚州立大学，正在对Novo的Victoza（利拉鲁肽）进行一项针对阿片类药物使用障碍患者的研究。https://www.biospace.com/drug-development/7-indications-for-glp-1s-beyond-weight-loss*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！
