编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了 Victor Ambros（麻省大学医学院）和 Gary Ruvkun（哈佛大学医学院/麻省总医院），表彰他们发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用，从而揭示了基因活性如何被调控的基因原理。Victor Ambros，1953年出生于美国新罕布什尔州汉诺威，他于1979年在麻省理工学院获得博士学位，并在那里进行了博士后研究（1979-1985年）。1985年，他在哈佛大学建立了自己的实验室。1992-2007年，他加入了达特茅斯医学院，此后在麻省大学医学院工作至今。Gary Ruvkun，1952年出生于美国加州伯克利，他于1982年在哈佛大学获得博士学位。1982-1985年，他在麻省理工学院进行博士后研究。1985年，他在哈佛大学医学院/麻省总医院建立了自己的实验室，并一直工作至今。Victor Ambros 和 Gary Ruvkun我们染色体中储存的信息可以被比作是我们身体中所有细胞的操作手册。每个细胞都含有相同的染色体，因此每个细胞都含有完全相同的一组基因和完全相同的一组指令。然而，不同的细胞类型（例如肌肉细胞和神经细胞），具有非常明显的差异。答案在于基因调控（gene regulation），它使得每个细胞只选择与自身相关的指令。这能确保每种细胞类型中只有正确的一组基因处于活跃状态。Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 对不同类型的细胞如何发育感兴趣。他们发现了一类之前未知的RNA类型——microRNA（简称miRNA），这种内源性的RNA分子在基因调控中扮演着至关重要的角色。他们的这一开创性发现揭示了一种全新的基因调控原理，这一原理对于包括人类在内的多细胞生物来说至关重要。目前已知，人类基因组编码了超过1000种microRNA。他们二人的发现揭示了基因调控的一个全新维度。microRNA已被证明在生物体的发育和功能方面具有根本性的重要作用。今年的诺贝尔奖聚焦于发现细胞中用于调控基因活性的重要调节机制。遗传信息通过一个被称为转录的过程，从DNA流向mRNA，然后进入细胞机器，用于蛋白质的生产。在那里，mRNA被翻译为蛋白质，在这一过程中，储存在DNA中的遗传指令最终生成了蛋白质。自20世纪中期以来，一些最基本的科学发现解释了这一过程的工作原理。我们身体中的器官和组织由多种不同的细胞类型组成，它们的DNA中都储存着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞会表达出独特的蛋白质组合。答案在于精确调控基因活性，使得每个特定细胞类型中只有正确的一组基因处于活跃状态。例如，这使得肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行其专门的功能。此外，基因活性必须不断进行微调，以使细胞功能适应我们体内和环境不断变化的条件。如果基因调控出现异常，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫疾病等严重疾病。因此，了解基因活性的调控机制多年来一直是一个重要目标。遗传信息从DNA到mRNA再到蛋白质的流动。相同的遗传信息储存在我们体内所有细胞的DNA中。这需要对基因活性进行精确的调节，以便在每种特定的细胞类型中，只有正确的一组基因是活跃的20世纪60年代的研究表明，一种被称为转录因子的特殊蛋白质能够与DNA上的特定区域结合，并通过决定哪种mRNA会被产生来控制基因信息的流动。从那时起，科学家们已经发现了数千种转录因子，人们长期以来一直认为基因调控的主要原理已经得到解决。然而，在1993年，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 出人意料地发现了一种新的基因调控水平，这一发现后来被证明具有极高的生物学意义，并在进化过程中得到了很好的保留。上世纪80年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 在 Robert Horvitz 教授实验室做博士后，Robert Horvitz 教授因发现细胞程序性死亡的遗传调控机理而获得2002年诺贝尔生理学或医学奖。在实验室中，他们二人的研究对象是一种不起眼的1毫米长的蠕虫——秀丽隐杆线虫。尽管秀丽隐杆线虫体型较小，但它拥有许多特殊的细胞类型，例如神经细胞和肌肉细胞，这些细胞也存在于更大、更复杂的动物中，这使得秀丽隐杆线虫成为研究多细胞生物组织如何发育和成熟的有用模型。他们二人对控制不同基因程序激活时机的基因感兴趣，这些基因确保各种类型的细胞在正确的时间发育。他们研究了两种突变型线虫——lin-4和lin-14，它们在发育过程中显示出基因程序激活时机的缺陷。他们想要鉴定这些突变基因并了解它们的功能。Victor Ambros 之前的研究表明，lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控因子。然而，lin-14活性是如何被阻断的尚不清楚，他们决定着手解决这一谜团。Victor Ambros博士在哈佛大学建立了自己的实验室，对lin-4突变体进行了研究。系统化的绘图使他们能够克隆出该基因，并得出了一个意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子，该分子缺乏蛋白质编码。这些令人惊讶的结果表明，来自lin-4的这种小RNA负责抑制lin-14。它是如何起作用的呢？在完成博士后研究后，Victor Ambros 在哈佛大学建立了自己的实验室，继续分析lin-4突变体，并做出了一个令人惊讶的发现：lin-4基因不编码蛋白质，而是编码一种很短的RNA，这种来自lin-4基因的小RNA负责抑制lin-14基因。就在同一时间，Gary Ruvkun 在他位于哈佛大学医学院/麻省总医院新成立的实验室里研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同，他发现lin-4对lin-14的抑制并不是抑制lin-14产生mRNA，这种调控作用似乎发生在基因表达过程的后期阶段，通过抑制蛋白质的生产，他还发现，lin-14 mRNA中有一个片段是lin-4发挥抑制作用所必需的。他们二人比较了各自的发现，然后得出了一个突破性发现——短的lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段的互补序列相匹配。他们通过进一步实验证实，lin-4 microRNA通过与lin-14 mRNA中的互补序列结合来关闭lin-14，从而阻断lin-14蛋白的产生。A：秀丽隐杆线虫是理解不同细胞类型如何发育的常用模式生物；B：Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 研究了lin-4和lin-14突变体，Victor Ambros 发现lin-4似乎是lin-14的负调控因子；C：Victor Ambros发现lin-4基因编码一种microRNA而不编码蛋白质，Gary Ruvkun克隆了lin-14基因，他们二人发现lin-4 microRNA序列与lin-14 mRNA中的互补序列相匹配至此，他们发现了一种全新的基因调控机制，一种由之前未知的RNA（microRNA）介导的基因调控机制。他们于1993年各自在 Cell 期刊发表论文，报道了上述发现。然而，这两篇论文发表后，却几乎遭遇了科学界“震耳欲聋的沉默”。因为，虽然研究结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被学界认为是秀丽隐杆线虫特有的，可能跟人类或其他复杂动物无关。直到7年后，局面发生了改变，Gary Ruvkun 发现了第二个microRNA——let-7，与lin-4不同的是，let-7基因是高度保守的，并且存在于整个动物界。这篇论文引起了学界极大的兴趣，在接下来的几年中，数百种不同的microRNA被陆续鉴定出来。Gary Ruvkun克隆了let-7基因，这是第二个编码microRNA的基因，该基因在进化中是保守的，microRNA调控在多细胞生物中普遍存在如今，我们已知人类有超过1000个基因表达不同的microRNA，而microRNA对基因的调控在多细胞生物中普遍存在。除了发现新的microRNA之外，其他研究人员陆续阐明了microRNA如何产生并递送到调控mRNA中的互补靶序列的机制。microRNA与mRNA中互补靶序列的结合导致蛋白质合成抑制或mRNA的降解。有趣的是，一个microRNA可以调控许多不同基因的表达，一个基因也可以被多个microRNA所调控，从而协调和微调整个基因网络。Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 率先揭示的microRNA的基因调控作用已经存在了数亿年。这种调控机制使得越来越复杂的生物得以进化。从遗传学研究中我们知道，没有microRNA，细胞和组织就不能正常发育。microRNA的异常调控可导致癌症，此外，编码microRNA的基因突变，还会导致先天性听力损失、眼睛以及骨骼疾病等情况。microRNA的产生所需的一种酶（Dicer1）发生突变会导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症相关。microRNA的开创性发现出乎意料，揭示了基因调控的一个新维度诺贝尔奖官网列举了两位获奖者的3篇核心论文，前两篇于1993年发表于 Cell 期刊，这两篇论文发现了第一个microRNA——lin4，并揭示了其基因调控机制；第三篇论文发表于 Nature 期刊，这篇论文发现了第二个microRNA——let7，证实了microRNA不止存在于线虫中，而是在动物界普遍存在。https://www.cell.com/cell/fulltext/0092-8674(93)90529-Yhttps://www.cell.com/cell/fulltext/0092-8674(93)90530-4https://www.nature.com/articles/35002607
