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随着生物学年龄的增长，各种分子和细胞功能的稳态会逐渐丧失，这一过程在哺乳动物的大脑中尤为显著，因为大脑由成千上万种细胞类型组成，每种细胞对老化的敏感程度不同。来自艾伦脑科学研究所所长曾红葵教授领衔的科研团队在1月1日发表于 Nature 期刊的题为“Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice”的研究中，使用单细胞RNA测序技术，详细解析了来自年轻和老年小鼠的大脑细胞类型特异性转录组特征。这项突破性的研究不仅揭示了年龄相关的基因表达变化，还指出下丘脑第三脑室附近的某些细胞类型对衰老尤为敏感。这一成果为进一步研究衰老过程中脑组织的功能变化及其与疾病交互作用奠定了坚实基础。
这项研究通过单细胞RNA测序技术，分析了小鼠大脑在健康衰老过程中的细胞类型特异性转录组特征。研究团队收集了来自年轻和年老小鼠大脑的约120万高质量单细胞转录组数据，涵盖了前脑、中脑和后脑的多个区域。通过高分辨率的细胞聚类分析，研究发现847个细胞簇中至少有14个与年龄相关的簇，这些簇主要是胶质细胞类型。在更广泛的细胞亚类和超级类型水平上，研究揭示了与年龄相关的基因表达特征，并提供了2,449个独特的差异表达基因清单，这些基因在许多神经元和非神经元细胞类型中表现出差异。研究发现，大多数与年龄相关的差异表达基因是特定于某些细胞类型的，但也观察到一些共同的衰老特征，包括许多神经元类型、主要星形胶质细胞类型和成熟少突胶质细胞中与神经元结构和功能相关的基因表达减少，以及免疫细胞类型和一些血管细胞类型中与免疫功能、抗原呈递、炎症和细胞运动相关的基因表达增加。此外，研究还发现对衰老最敏感的细胞类型集中在下丘脑的第三脑室周围，包括室管膜细胞和某些神经元类型，这些细胞表达与能量稳态相关的基因。这些发现表明，下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑衰老的一个重要枢纽。总体而言，这项研究系统地描绘了与正常衰老相关的大脑细胞类型特异性转录组变化的动态景观，为进一步研究衰老中的功能变化以及衰老与疾病的相互作用奠定了基础。
1. 细胞类型特异性的年龄相关基因表达：研究发现，许多神经元和非神经元细胞类型中存在年龄相关的基因表达特征，共鉴定出2449个与年龄相关的差异表达基因（age-DE genes）。这些基因在不同细胞类型中的表达变化可能解释了老化过程中神经结构和功能的下降，以及免疫功能、抗原呈递、炎症和细胞运动相关基因的表达增加。 2. 下丘脑第三脑室周围细胞的老化敏感性：研究发现，一些对衰老最敏感的细胞类型集中在小鼠下丘脑的第三脑室附近，包括室管膜细胞和某些神经元类型，这些细胞与能量稳态相关的基因表达下降，同时免疫反应基因表达增加。这提示下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑老化的一个重要枢纽。 3. 大脑区域特异性衰老变化：不同大脑区域的细胞类型在衰老过程中表现出不同的转录组变化，强调了详细注释和分析所有脑细胞类型的重要性。 4. 临床意义：这些发现为研究大脑老化过程中的功能变化以及衰老与疾病的相互作用提供了基础。了解细胞类型特异性的转录组变化可以帮助我们开发针对大脑老化和相关疾病的干预策略，如阿尔茨海默病和帕金森病等。 总之，这项研究系统地揭示了正常老化过程中大脑细胞类型特异性的转录组变化，为未来研究大脑老化的功能变化和疾病相互作用奠定了基础。通过更好地理解这些变化，或许可以为延缓或逆转大脑老化过程提供新的视角和策略。
论文研究了小鼠大脑在健康衰老过程中细胞类型特异性的转录组变化。1 样本与数据获取：使用了大约120万小鼠脑细胞的单细胞RNA测序数据，这些细胞来自年轻（2个月）和老年（18个月）小鼠，涵盖前脑、中脑和后脑区域。研究使用了艾伦脑细胞-全鼠脑图谱（ABC-WMB atlas）进行注释。 2. 数据分析方法：通过高分辨率聚类分析，识别出847个细胞簇，并发现至少14个与年龄相关的细胞簇。使用MAST模型和Augur等统计方法识别与年龄相关的差异表达基因（age-DE genes），并进行基因功能富集分析。 3. 空间转录组学验证：通过空间转录组学数据集验证特定区域内细胞类型的变化，强调了下丘脑第三脑室作为小鼠大脑衰老的潜在热点区域。
图1：年轻成年小鼠和老年小鼠大脑中的转录组细胞类型
Figure 1 旨在研究年轻成年小鼠和老年小鼠大脑中的细胞类型差异。
A. 为了分析年轻成年小鼠和老年小鼠大脑中的细胞类型，作者进行了单细胞RNA测序。结果显示，不同年龄段的小鼠大脑中存在多种细胞类型，包括神经元、小胶质细胞、星型胶质细胞等。年轻成年小鼠和老年小鼠在这些细胞类型的比例上存在显著差异。
B. 作者进一步分析了不同年龄段小鼠大脑中神经元的亚型分布。结果表明，老年小鼠大脑中某些神经元亚型的比例显著降低，而其他亚型的比例则有所增加。
C. 对小胶质细胞的分析显示，老年小鼠大脑中小胶质细胞的活化状态与年轻成年小鼠相比发生了变化，提示老年小鼠大脑中可能存在炎症反应。
结论：通过对年轻成年小鼠和老年小鼠大脑的转录组分析，发现不同年龄段小鼠大脑中的细胞类型和亚型分布存在显著差异，这可能与老年小鼠大脑的功能变化有关。
图2：非神经元超级类型中的年龄差异表达基因
Figure 2 旨在研究不同年龄段在非神经元细胞超级类型中差异表达的基因。
A. 为了研究非神经元超级类型中不同年龄段的差异表达基因，作者对不同年龄组的非神经元细胞进行了转录组分析。结果显示，不同年龄组之间存在显著的基因表达差异，尤其是在某些特定的超级类型中。
B. 通过对非神经元超级类型中差异表达基因进行功能富集分析，作者发现这些基因主要参与了与细胞功能和代谢相关的生物过程，这些过程在不同年龄段的表达水平存在显著差异。
结论：研究表明，在非神经元超级类型中，不同年龄段的基因表达存在显著差异，这些差异可能与细胞功能和代谢的变化有关。
Figure 3 研究了老化过程中后脑中MOL（髓鞘少突胶质细胞）簇的变化。
A. 通过单细胞RNA测序分析，研究人员在老化小鼠的后脑中识别出多个MOL簇。结果显示，与年轻小鼠相比，老化小鼠中某些MOL簇的表达显著增加。
B. 使用免疫荧光染色技术，研究人员在老化小鼠的后脑组织中进一步验证了特定MOL簇的富集情况。结果表明，这些MOL簇在老化小鼠的后脑中分布广泛且密集。
结论：研究发现，在老化过程中，后脑中某些MOL簇的表达显著增加，提示这些簇可能在老化相关的神经生物学变化中发挥重要作用。
图4：与年龄相关的第三脑室衬里室管膜细胞和室管膜下细胞的变化
Figure 4 旨在探讨随着年龄增长，第三脑室（V3）衬里室管膜细胞和室管膜下细胞的变化。
A. 为了研究年龄对室管膜细胞和室管膜下细胞的影响，作者对不同年龄的小鼠进行了免疫荧光染色，分析了这些细胞在V3区域的分布和形态变化。结果显示，随着年龄的增长，室管膜细胞和室管膜下细胞的形态和数量发生了显著变化。
B. 通过对不同年龄小鼠的室管膜细胞进行基因表达分析，作者发现了一些与年龄相关的基因表达变化。这些基因的变化可能与室管膜细胞的功能和结构改变有关。
结论：研究表明，随着年龄的增长，第三脑室衬里室管膜细胞和室管膜下细胞在形态和基因表达上发生显著变化，这可能影响其功能。
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图5：下丘脑神经元类型在能量稳态中表现出显著的年龄相关变化Figure 5 旨在探讨下丘脑中不同类型的神经元在能量稳态中的作用，以及它们在年龄增长过程中发生的变化。
A. 为了研究下丘脑神经元在年龄增长过程中的变化，作者对年轻和年老小鼠的下丘脑神经元进行了单细胞RNA测序分析。结果显示，与年轻小鼠相比，年老小鼠的下丘脑中负责能量稳态的神经元类型发生了显著的基因表达变化。
B. 通过免疫荧光染色技术，作者检测了不同年龄小鼠下丘脑中特定神经元亚型的分布和数量。结果表明，随着年龄的增长，某些与能量稳态相关的神经元亚型数量显著减少。
C. 作者利用功能性磁共振成像技术分析了不同年龄小鼠下丘脑的神经活动模式。结果显示，年老小鼠在能量稳态调节相关的神经活动中表现出显著的降低。
结论：研究表明，下丘脑中某些特定类型的神经元在能量稳态中起重要作用，并且这些神经元在年龄增长过程中发生显著变化，可能影响能量稳态的调节。
图6：脑细胞类型中神经元功能下降和免疫活性增加是衰老的共同特征Figure 6 探讨了衰老过程中，不同脑细胞类型中神经元功能下降和免疫活性增加的共同特征。
A. 为了分析衰老对神经元功能的影响，作者对不同年龄组的脑细胞进行了转录组分析。结果显示，随着年龄的增长，神经元相关基因的表达水平普遍下降。B. 为了研究免疫活性在衰老过程中的变化，作者对不同年龄组的脑细胞进行了免疫相关基因的表达分析。结果表明，免疫相关基因的表达水平在老年组中显著上升。C. 作者通过对不同脑细胞类型的功能基因进行富集分析，发现神经元功能下降和免疫活性增加是衰老过程中各脑细胞类型的共同特征。结论：图6的结果表明，神经元功能下降和免疫活性增加是衰老过程中各脑细胞类型的共同特征。
这篇文章通过单细胞RNA测序揭示了小鼠大脑在健康老化过程中的细胞类型特异性转录组特征。研究发现，小鼠大脑的不同细胞类型在老化过程中表现出不同的基因表达变化。特别是，老年小鼠大脑中某些细胞类型（如星形胶质细胞、成髓细胞和免疫细胞）展示了免疫功能、抗原呈递和炎症相关基因的表达增加，而神经元结构和功能相关基因的表达则在多种神经元类型中减少。此外，研究指出，某些对老化最为敏感的细胞类型集中在下丘脑的第三脑室周围，这一地区可能是小鼠大脑老化的一个中心。
通过对小鼠大脑多种细胞类型的广泛研究，文章揭示了大脑在分子和细胞水平上随年龄增长的变化。这项研究为理解老化过程中细胞类型特异性的功能变化奠定了基础，并指出了这些变化是如何与全身健康状况的下降联系在一起的。研究还强调了下丘脑第三脑室区域在大脑老化中的潜在重要性，提示该区域可能在能量稳态和营养信号的失调中扮演关键角色。总的来说，研究结果为将来的功能性研究和老化与疾病相互作用的探索提供了宝贵的资源。![]()
