组蛋白修饰是指在组蛋白蛋白质上发生的一系列化学改变，这些改变影响基因表达的调控，并且在多种生物学过程中发挥重要作用。组蛋白是构成染色质的主要蛋白质，负责DNA的包装和压缩。这些修饰通常包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等。例如：
组蛋白乙酰化：这是一种常见的组蛋白修饰方式，通过组蛋白乙酰转移酶（HATs）添加乙酰基团到组蛋白的赖氨酸残基上。这种乙酰化通常导致染色质结构的放松，从而增加转录因子对基因启动子的访问性，促进基因表达。
组蛋白甲基化：组蛋白甲基化涉及将甲基团添加到赖氨酸或精氨酸残基上。这种修饰可以是激活或抑制性的，具体取决于甲基化的位点和程度。例如，H3K4的三甲基化通常与基因表达的激活相关，而H3K27的三甲基化则与基因沉默相关。
癌症：异常的组蛋白修饰模式可能导致致癌基因的过度表达或抑癌基因的沉默，从而促进癌细胞的生长和扩散。在某些癌症中，特定的组蛋白修饰酶表达异常，这成为潜在的治疗靶点。
神经退行性疾病：在阿尔茨海默病等疾病中，某些组蛋白修饰的改变与基因表达失调有关，这可能影响神经细胞的存活和功能。
受到科研关注的原因
基因表达调控的核心机制：组蛋白修饰是调控基因表达的核心机制之一，对细胞分化、发育以及对环境变化的响应等生命过程至关重要。
疾病机制解析和治疗靶点：了解组蛋白修饰如何在疾病中改变可以揭示疾病的分子机制，同时为开发新的治疗方法提供潜在靶点。
表观遗传学的前沿：组蛋白修饰是表观遗传学研究的一个重要分支，表观遗传学是连接遗传信息与环境因素影响的桥梁，对个体健康和疾病的理解具有重要意义。
下面来看几篇高分文献的研究：
1. Tumor cell-intrinsic epigenetic dysregulation shapes cancer-associated fibroblasts heterogeneity to metabolically support pancreatic cancer
中文：肿瘤细胞内在表观遗传失调塑造了癌症相关成纤维细胞的异质性，从而在代谢上支持胰腺癌
发文期刊：《Cancer Cell》IF：50.3
胰腺导管腺癌 （PDAC） 中的肿瘤微环境 （TME） 涉及癌症相关成纤维细胞 （CAF） 的显着积累，作为宿主对肿瘤细胞反应的一部分。PDAC中转录多样性CAF群体的起源和功能仍然知之甚少。肿瘤细胞内在基因突变和表观遗传失调可能重塑TME;然而，它们对CAF异质性的影响仍然难以捉摸。SETD2 是一种组蛋白 H3K36 三甲基转移酶，可作为肿瘤抑制因子发挥作用。通过单细胞RNA测序，我们在Setd2缺陷的胰腺肿瘤中鉴定出由ABCA8a标记的富含脂质的CAF亚群。我们的研究结果表明，肿瘤内源性 SETD2 缺失通过 H3K27Ac 的异位增益释放 BMP2 信号传导，导致 CAF 分化为富含脂质的表型。然后，富含脂质的 CAF 通过 ABCA8a 转运蛋白为线粒体氧化磷酸化提供脂质来增强肿瘤进展。总之，我们的研究将CAF异质性与肿瘤细胞的表观遗传失调联系起来，突出了CAFs和胰腺肿瘤细胞之间以前未被重视的代谢相互作用。
2. α-Ketoglutarate-Dependent KDM6 Histone Demethylases and Interferon-Stimulated Gene Expression in Lupus
中文：α-酮戊二酸依赖性 KDM6 组蛋白去甲基化酶和干扰素刺激的狼疮基因表达
发文期刊：《Arthritis & Rheumatology》IF：13.3
目的： 我们旨在研究系统性红斑狼疮 （SLE） 单核细胞中干扰素 （IFN） 刺激基因 （ISG） 表达与 ISG 表达的代谢重编程和表观遗传调控的变化相关的假设。
方法： 通过细胞外通量分析、蛋白质组学、代谢组学、染色质免疫沉淀和基因表达分析来自基线或 IFNα 治疗后健康志愿者和 SLE 患者的单核细胞。使用糖原合酶激酶 J4 （GSK-J4） 抑制组蛋白去甲基化酶 KDM6A/B。GSK-J4 在 IFN 驱动的 SLE 的 pristane 和 resiquimod （R848） 模型中进行了测试。
结果： 与健康对照单核细胞相比，SLE单核细胞的糖酵解和氧化磷酸化速率更高，异柠檬酸脱氢酶及其产物α-酮戊二酸（α-KG）水平升高。由于 α-KG 是组蛋白去甲基化酶 KDM6A 和 KDM6B 所需的辅助因子，我们假设 IFNα 可能通过改变组蛋白甲基化来驱动“训练有素的免疫”反应。IFNα 启动（第 1 天）导致启动细胞中 ISG 的表达持续增加（第 5 天），并在 IFNα 再刺激时增强表达。重要的是，在 IFNα 启动后，在 ISG 的启动子处观察到 H3K27 三甲基化减少。最后，GSK-J4（KDM6A/B 抑制剂）导致 SLE 患者单核细胞中的 ISG 表达降低，以及 R848 治疗的 BALB/c 小鼠的自身抗体产生、ISG 表达和肾脏病理学降低。
结论： 我们的研究表明，长期 IFNα 暴露通过免疫代谢的变化改变 SLE 单核细胞中 ISG 表达的表观遗传调控，这种机制反映了对 I 型 IFN 的训练免疫力。重要的是，它开启了一种可能性，即靶向组蛋白修饰酶，如KDM6A / B，可能会减少SLE中的IFN反应。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 37800478/）2024-03
3 Deubiquitinase USP7 stabilizes KDM5B and promotes tumor progression and cisplatin resistance in nasopharyngeal carcinoma through the ZBTB16/TOP2A axis
中文：去泛素化酶 USP7 通过 ZBTB16/TOP2A 轴稳定 KDM5B 并促进鼻咽癌的肿瘤进展和顺铂耐药
发文期刊：《Cell Death And Differentiation》IF：12.4
基于顺铂的化疗可改善鼻咽癌 （NPC） 患者远处转移的控制;然而，大约 30% 的患者因获得性耐药性而无法治疗。已知表观遗传调控有助于顺铂耐药性;然而，其基本机制仍然知之甚少。在这里，我们发现赖氨酸特异性去甲基化酶 5B （KDM5B） 过表达，并与 NPC 患者的肿瘤进展和顺铂耐药相关。我们还表明，KDM5B的特异性抑制在体外和体内都损害了鼻咽癌的进展并逆转了顺铂耐药性。此外，我们发现KDM5B通过直接降低ZBTB16启动子上的H3K4me3来抑制ZBTB16的表达，从而增加拓扑异构酶II-α（TOP2A）的表达，从而赋予鼻咽癌顺铂耐药性。此外，我们发现去泛素化酶 USP7 对于去泛素化和稳定 KDM5B 至关重要。更重要的是，USP7的缺失通过破坏鼻咽癌细胞中KDM5B的稳定性来增加对顺铂的敏感性。因此，我们的研究结果表明，USP7通过ZBTB16/TOP2A轴稳定KDM5B并促进顺铂耐药性，表明靶向KDM5B可能是治疗鼻咽癌的一种有前途的顺铂致敏策略。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38287116/）2024-03
4. The involvement of RNA N6-methyladenosine and histone methylation modification in decidualization and endometriosis-associated infertility
中文：RNA N6-甲基腺苷和组蛋白甲基化修饰在蜕膜化和子宫内膜异位症相关不孕症中的参与
发文期刊：《Clinical And Translational Medicine》IF：10.6
子宫内膜异位症（EM）患者的子宫内膜间质细胞（ESC）蜕膜化缺陷导致子宫内膜容受性不足和EM相关的不孕症。缺氧是EM不可避免的病理过程，并参与同位分泌性子宫内膜的蜕膜化不足。增强子zeste同源体2（EZH2）是一种甲基转移酶，能催化H3K27Me3，导致靶基因表达水平降低。尽管在正常蜕膜化过程中EZH2表达较低，但在EM的同位分泌子宫内膜中其表达量大幅增加，并且受到缺氧的诱导。染色质免疫沉淀-PCR结果显示，蜕膜标记IGFBP1是EZH2的直接靶标，这在一定程度上解释了EM蜕膜化缺陷中组蛋白甲基化修饰水平的增加。为了控制这一点的机制，我们研究了缺氧对EZH2和蜕膜化的影响。EZH2 mRNA在缺氧和蜕膜化联合处理下显示出降低的m6A修饰和增加的表达水平。EZH2表达增加是由于m6A去甲基化酶ALKBH5表达增加和m6A阅读器蛋白YTHDF2表达降低导致的。YTHDF2直接与EZH2的m6A修饰位点结合，促进ESC中EZH2 mRNA的降解。此外，小鼠ESC中选择性耗竭Ezh2通过上调蜕膜标记IGFBP1的表达增加了子宫内膜容受性并改善了小鼠的生育能力。这是首次报道显示YTHDF2可以作为m6A阅读器通过降低EZH2 mRNA的稳定性并进一步增加ESC中IGFBP1的表达来促进蜕膜化。总之，我们的研究结果强调了EZH2/H3K27Me3在蜕膜化中的关键作用，并揭示了一种新的表观遗传机制，通过该机制，缺氧可以通过降低EZH2 mRNA的m6A修饰来抑制EM蜕膜化。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38344897/）2024-02
5. Histone demethylase KDM5 regulates cardiomyocyte maturation by promoting fatty acid oxidation, oxidative phosphorylation, and myofibrillar organization
中文：组蛋白去甲基化酶 KDM5 通过促进脂肪酸氧化、氧化磷酸化和肌原纤维组织来调节心肌细胞成熟
发文期刊：《Cardiovascular Research》IF：10.9
目标： 人类多能干细胞来源的心肌细胞 （iPSC-CM） 提供了一个平台来识别和表征调节 CM 成熟的因子。从未成熟的胎儿到成年 CM 状态的转变需要协调调节参与肌原纤维形成和氧化磷酸化 （OXPHOS） 等的基因的表达。赖氨酸去甲基化酶 5 （KDM5） 特异性地去甲基化 H3K4me1/2/3，并已成为参与心脏发育和线粒体功能的基因表达的潜在调节因子。本研究的目的是确定 KDM5 在 iPSC-CM 成熟中的作用。
方法和结果：KDM5A、B、C蛋白主要在出生后早期表达，在出生后CM中表达逐渐下调，在成人心脏和CM中缺失。相比之下，KDM5蛋白在诱导肌源性分化后长达60天在iPSC-CM中持续表达，这与这些细胞的不成熟一致。泛 KDM5 抑制剂 KDM5-C70 对 KDM5 的抑制诱导了 2372 个基因的差异表达，包括上调了 iPSC-CM 中与脂肪酸氧化 （FAO）、OXPHOS 和肌生成有关的基因。同样，通过靶标下的切割和使用核酸酶测定的释放对 H3K4me3 结合位点进行全基因组分析显示，H3K4me3 峰在编码 FAO、OXPHOS 和肌节蛋白的基因启动子区域富集。与染色质和基因表达数据一致，KDM5抑制增加了多种肌节蛋白的表达并增强了肌原纤维组织。此外，抑制 KDM5 增加了 ESRRA 基因启动子区域的 H3K4me3 沉积物，并增加了其 RNA 和蛋白质水平。在 KDM5-C70 处理的 iPSC-CM 中敲低 ESRRA 抑制了 KDM5 靶标子集的表达。结合基因表达的变化，KDM5抑制增加了iPSC-CMs的耗氧率和收缩力。
结论：KDM5抑制通过表观遗传上调OXPHOS、FAO和肌节蛋白基因的表达，增强肌原纤维组织和线粒体功能，增强iPSC-CM的成熟。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38230606/）2024-05
综上所述，组蛋白修饰的研究可以通过整合基因表达分析、蛋白质组学、表观遗传学和功能基因学方法来探索。首先，通过识别和表征关键的组蛋白修饰酶（如KDM5、EZH2），分析它们在不同生理或病理状态下的表达和功能变化。接着，利用CRISPR/Cas9和特异性抑制剂等技术操作这些酶的活性，观察对细胞表型和基因调控的影响。此外，研究组蛋白修饰如何通过影响关键基因的表达来参与疾病的发展，特别是在癌症和神经退行性疾病中的作用。通过这些方法，可以深入理解组蛋白修饰在细胞发育和疾病中的核心作用，为开发新的治疗策略提供科学依据。
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