三阴性乳腺癌（TNBC）有着转移率高、预后差、患者生存率低等特征，是最具侵袭性和最致命的乳腺癌亚型，其缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），以及人表皮生长因子受体2（HER2）这几个乳腺癌治疗靶点，也因此得名。
晚期三阴性乳腺癌的主要标准治疗是全身化疗联合或不联合免疫治疗。然而，这通常只有短暂的治疗反应。因此，迫切需要开发更有效的三阴性乳腺癌治疗方法。
2024年10月9日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：AKT and EZH2 inhibitors kill TNBCs by hijacking mechanisms of involution 的研究论文。
该研究表明，AKT抑制剂（AKTi）与EZH2抑制剂（EZH2i）可发挥协同作用，通过劫持乳腺退化机制选择性杀死三阴性乳腺癌，为这种高度侵袭性癌症类型的临床治疗开辟了新方向。
PI3K通路在乳腺癌中通常过度激活。在激素受体阳性（HR+）的luminal型肿瘤中，最常见的突变影响PIK3CA基因，该基因编码PI3K酶的催化亚基p110α。因此，一种PI3Kα选择性抑制剂与一种雌激素受体拮抗剂被批准用于晚期HR+疾病的治疗。然而，PTEN基因突变在luminal型三阴性乳腺癌中更为常见，该突变可以通过PI3K p110β发挥作用。因此，靶向下游靶点（例如AKT）的药物可能需要抑制这些肿瘤中的PI3K信号通路。但在一项三阴性乳腺癌的3期临床试验中，AKT抑制剂联合紫杉醇并未改善患者的预后。因此，目前还不清楚PI3K通路抑制剂是否以及如何对三阴性乳腺癌发挥治疗作用。
鉴于PI3K抑制剂在luminal型肿瘤中的有效性，研究团队探索了通过调节细胞状态是否可以使三阴性乳腺癌对AKT抑制剂产生敏感性。
EZH2是PRC2的催化成分，它通过在组蛋白H3的赖氨酸27位点（H3K27me3）上甲基化来促进基因沉默。EZH2在干细胞维持方面具有广泛作用，其过表达可促进多种癌症的发展，包括三阴性乳腺癌。EZH2在维持小鼠的luminal祖细胞和限制luminal细胞分化方面也是必需的，而对其进行靶向过表达则会导致乳腺导管增生
虽然EZH2抑制剂不会影响已建立的乳腺癌的生长，但EZH2的抑制会损害三阴性乳腺癌的转移。
因此，研究团队推测，EZH2抑制剂可以通过将这些分化不良的肿瘤转化为更加luminal样状态，使三阴性乳腺癌对AKT抑制剂产生敏感性。幸运的是，已经开发出几种EZH2抑制剂，其中他泽司他（tazemetostat）已被美国FDA批准用于治疗上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。
在这项最新研究中，研究团队描述了一种很有前景的基于AKT抑制剂的三阴性乳腺癌联合治疗方案。
具体来说，研究团队发现AKT抑制剂与EZH2抑制剂可发挥协同作用，在多种三阴性乳腺癌的体内模型中促进了肿瘤的显著消退。
AKT抑制剂和EZH2抑制剂通过协同作用，首先将basal-like型三阴性乳腺癌细胞转化为更分化的、luminal-like的状态，而这种状态无法仅通过AKT抑制剂和EZH2抑制剂中任一药物单独诱导。一旦三阴性乳腺癌分化，这两种药物就会通过劫持通常驱动乳腺退化（通常发生在母亲停止分泌母乳后乳房组织恢复到非泌乳状态时）的信号来杀死它们。研究团队还利用机器学习方法开发了一种分类器，可用于预测患者对于治疗的敏感性。
这些发现共同揭示了一种治疗三阴性乳腺癌这种高度侵袭性癌症类型的有前途的新策略，为进一步的临床试验提供了有力支持，该研究还说明了异常的表观遗传酶是如何使肿瘤免受致癌弱点的影响。这项研究还揭示了发育特异性细胞死亡通路可能被用于治疗益处。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08031-6
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