科创月·濂享科研
心脏的“返老还童”
科学家如何让心脏重新跳动
你知道吗？我们的心脏在出生后不久就像失去了魔法，不再具有增殖或自我更新的超能力。这种变化不仅仅是因为心脏“变老”了，还因为心脏的“饮食习惯”发生了根本性的变化。与新生个体相比，成年心脏的能量来源从利用碳水化合物转变为依赖脂肪酸为主。在新生哺乳动物心肌中，葡萄糖及糖类衍生物的水平较高，而在成年哺乳动物心肌中，大多数脂肪酸以及甘油脂代谢成分的水平增加。
图1 兔心0d/7-21d/21d糖酵解和氧化代谢对心脏ATP生成的贡献百分比
这种代谢方式的转变伴随着糖脂代谢酶表达水平的变化：大多数糖转运体及代谢酶，如Glut1和Pkm2，在出生后逐渐降低，而大多数脂肪酸氧化酶，如线粒体肉毒碱棕榈酰转移酶1 (CPT1)、烯酰辅酶A水解酶1 (ECH1)在出生后表达逐渐增加。与无氧糖酵解相比，依赖于三羧酸循环的有氧氧化在成年心肌中导致更多的氧气消耗与活性氧(ROS)产生。敲除三羧酸循环中的琥珀酸脱氢酶(SDH)，可迫使心肌更多利用葡萄糖进行无氧糖酵解，降低氧耗与ROS产生。
现在，让我们回到那些让心脏“返老还童”的科学突破。德国马普所的科学家们抓住了一个叫做Cpt1b的基因，这个基因就像是心肌细胞的“能量管家”。在动物模型中，他们通过基因敲除技术，构建了特异性失活小鼠模型，发现基因敲除小鼠出生后的第七天，与野生型小鼠相比，Cpt1b缺失小鼠心脏的大小、重量和形态没啥差异；但是到第10周的时候，Cpt1b缺失小鼠的心肌细胞数量翻倍，心脏的大小和重量都增加了。
图2 基因编辑小鼠与野生型小鼠在7d和10w的对比
基于上述表型结果的差异，自然而然地产生了一个问题：Cpt1b基因缺失能不能让已经损伤的心脏再生呢？结果喜人——Cpt1b 失活的小鼠在经历缺血再灌注损伤 后，心脏疤痕几乎消失，心脏功能显著恢复，心肌细胞数量翻倍。这说明 Cpt1b缺失引起的脂肪酸氧化中断，缺失会促进心肌细胞重新进入细胞周期，并促进心脏再生。
图3 心脏再生了，功能也恢复了
在细胞层面，他们观察到Cpt1b基因失活的心肌细胞中α-酮戊二酸（αKG）水平显著增加，激活了KDM5酶，导致H3K4me3的去甲基化，降低了心肌细胞成熟相关基因的表达，促使心肌细胞回到不成熟状态，从而促进了心肌细胞的增殖。
图4 细胞内机制示意图
无独有偶，浙江大学和南佛罗里达大学的科学家们则发现，MRPS5基因的杂合缺失可以抑制线粒体的翻译功能，进而促进心肌细胞的增殖和心脏再生。在动物模型中，他们构建了Mrps5基因杂合缺失的小鼠模型，发现Mrps5杂合缺失小鼠出生后的第一天到两个月时间里，与对照组小鼠相比， Mrps5杂合缺失导致的线粒体翻译减少，会促进出生后心肌细胞的增殖，且不会损害小鼠心脏功能。通过左前降支冠状动脉结扎手术诱导心肌损伤，发现Mrps5基因杂合缺失的小鼠在心肌梗死后心脏功能得到改善，梗死面积缩小，心肌细胞增殖增加。结果说明降低MRPS5的水平可以促进成年小鼠心脏再生。
图5 Mrps5杂合缺失小鼠心脏梗死后再生水平增加
在细胞实验中，他们通过RNA干扰技术敲低了人类诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs）中的Mrps5基因，观察到细胞增殖能力增强，这与在小鼠模型中的结果一致。他们进一步发现，Mrps5基因的减少导致线粒体翻译减少，激活了ATF4信号通路，调控细胞分裂相关基因的表达，进而促进心肌细胞的增殖。
图6 细胞内机制示意图
上述研究不仅在动物模型中取得了突破，还在细胞层面提供了深入的机制理解，以线粒体为切入点，通过重塑线粒体代谢或者降低线粒体翻译水平促进心肌损伤后，修复，为心脏再生的研究提供了坚实的基础。通过结合动物实验和细胞实验，科学家们能够更全面地理解心脏再生的过程，并探索更多可能的治疗方法。
图7 两篇论文的对比
想象一下，未来的某一天，我们可能不再需要担心心脏的一次性损伤，对“时间就是心肌”的恐惧可能不复存在，因为我们的心脏可以像壁虎的尾巴一样，断了还能再长出来。这听起来是不是很酷？科学家们正在努力让这个梦想成为现实。所以，让我们拭目以待，看看这些心脏的“返老还童”技术如何改变我们的生活。
参考文献：
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[3].Li X, Wu F, Günther S, et al. Inhibition of fatty acid oxidation enables heart regeneration in adult mice. Nature. 2023;622(7983):619-626. doi:10.1038/s41586-023-06585-5
[4].Gao F, Liang T, Wei Lu Y, et al. Reduced Mitochondrial Protein Translation Promotes Cardiomyocyte Proliferation and Heart Regeneration. Circulation. 2023.
原文链接：
[1]https://actaps.sinh.ac.cn/article.php?id=8801
[2]https://europepmc.org/article/MED/20505524
[3]https://www.x-mol.com/paper/1707424480341282816
[4]https://www.stdaily.com/English/ChinaNews/2021-01/22/content_1073450.shtml
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文编 | 临床(五年1)2101 赵子未
排版 | 张议丹
责编 | 媒体运营部 刘心池
一审 | 宣传中心 彭正吉
二审 | 苏恒
终审 | 刘昭希
