引言
Erythroferrone (ERFE)是 EPO反应性铁蛋白抑制剂，在铁稳态的调节中发挥重要作用。ERFE同时属于脂肪因子超家族（CTRPs），参与调节细胞增殖、炎症、凋亡、糖脂代谢和蛋白激酶途径等，信号通路包括包括ERK 1/2、MAPK/ERK 1/2和PI3K/AKT通路等。因此ERFE可能刺激肿瘤细胞存活、增殖、侵袭和血管生成，且已有研究表明ERFE在骨髓瘤中被严重破坏，是诊断和预测胰腺癌的关键分子，也是结肠腺癌的独立预后危险因素。本文作者基于公开的组学数据对ERFE基因进行了全面的生信分析，以进一步研究ERFE参与多种肿瘤发生和癌症预后的潜在分子机制。
ERFE的预后价值
作者通过比较来自HPA、GTEx和FANTOM5数据库的正常样本和来自CCLE和TCGA癌症样本发现，虽然ERFE表达仅限于几种健康组织，但在癌细胞系和原发性大块肿瘤组织中广泛表达。随后作者通过单因素和多因素COX回归分析发现ERFE表达与几种癌症类型的患者生存率独立相关。
肿瘤突变负荷分析
作者使用CAMOIP网站发现几种抑癌基因和癌基因的突变频率在ERFE-high组与ERFE-low组中的分布不均匀，其中TP53尤为显著。此外，在8种肿瘤类型中，ERFE-high组的突变频率和肿瘤突变负荷（TMB）显著更高。在肾上腺皮质癌中，由于TMB高状态而导致的较短生存时间（OS、DSS和PFI）在ERFE低患者中被抵消，而ERFE高TMB高状态是该肿瘤中OS、DSS和PFI差的非常强的指标。于是作者推测：ERFE过表达可能与基因组不稳定性有关，而基因组不稳定性与肿瘤发生和疾病进展有关，有助于致癌和肿瘤细胞增殖。
ERFE相关基因分析
作者基于肿瘤中ERFE-high和ERFE-low组之间鉴定的差异表达基因(DEGs)进行了基因集富集分析(GSEA)，发现参与细胞周期和DNA复制的活化途径以及参与P53稳定和染色体稳态的过程在这些肿瘤中富集。此外，在至少6种癌症中mRNA水平均与ERFE共表达的基因，筛出9个基因，它们都具有肿瘤支持功能。
ERFE-high状态的研究
作者进一步利用GSEA在泛癌中全面表征了ERFE-high肿瘤中富集的功能通路，为保证可信度，每个通路至少在9种癌症中富集。细胞外基质（ECM）的形成、组织和加工以及细胞与细胞外基质的相互作用相关通路被富集，与共表达基因结果一致。作者使用Ingenuity Pathway Analysis (IPA)进行独立的途径富集分析证实了与TME和ECM相关的通路的富集，ECM重塑和这些信号通路的激活对远处转移至关重要。
免疫浸润分析
由于IL-17信号转导途径被富集，作者推测ERFE-high状态可能影响下游Th2和Th17细胞的分化/募集、多种趋化因子的产生和促炎介质。作者使用ssGSEA算法对Th2和Th17的浸润进行了分析，发现在多种癌症中，Th2细胞浸润与erfe高水平之间存在显著的正相关。作者还首先使用TIDE算法来预测睾丸癌和胸腺瘤对免疫检查点阻断(ICB)疗法(包括CTLA-4和PD-1)的反应，结果ERFE高状态患者对ICB治疗的反应预测受损
总结：作者的分析显示，ERFE mRNA在22种肿瘤中显著过表达，并影响11种癌症类型的预后。在某些肿瘤中，ERFE过表达与致癌突变的存在和更高的肿瘤突变负担有关。ERFE的表达与参与肿瘤进展和转移的因子和途径共调控。此外，ERFE的表达影响肿瘤内免疫细胞的浸润。最后，ERFE在泛癌中异常表达，并且基于其在肿瘤发生和肿瘤发展过程中的假定功能，可能作为预后生物标志物发挥作用。
思考：ERFE表达与已知的基因组不稳定性诱导因子TP53突变之间的联系，值得进一步的功能分析。该研究并不能排除ERFE不是许多癌症进展的关键因素的可能性，而是一种与强烈参与癌症进展的被动共调节的分子。为了明确ERFE在癌细胞增殖、迁移和转移行为过程中的作用，必须建立ERFE直接过表达或沉默的细胞系统，并在功能分析中进行分析。然而，目前缺乏功能数据并不会降低ERFE作为许多类型癌症的潜在预后生物标志物的价值。
原文链接：https://doi.org/10.3390/ijms24021725
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文编 | 临床（五年1）2105 丁昊天
排版丨校园文化部 覃国智
责编 | 媒体运营部 张乐山
一审 | 王焓宇
二审 | 谢方潇
终审 | 刘昭希
