II-IIIB 期非小细胞肺癌的新辅助治疗与辅助化学联合免疫治疗

发表日期：2024.01.27

背景：对于可切除的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，最近的试验表明，无论是在新辅助治疗还是辅助治疗中，化学免疫疗法都比单纯化疗具有生存优势。迄今为止，尚无新辅助治疗和辅助治疗方案的直接比较。我们比较了可切除的 II-IIIB 期 NSCLC 的新辅助治疗和辅助化学免疫治疗。

方法：我们在国家癌症数据库中查询了 2015 年至 2020 年期间接受过 II-IIIB 期 NSCLC 手术并接受过新辅助或辅助化学免疫治疗的患者。我们使用逆概率加权来调整混杂变量，并使用 Kaplan-Meier 生存曲线和 Cox 回归来探讨治疗组与术后 3 年总生存率 (OS) 之间的关系。

结果：逆概率加权队列代表 2119 例加权患者病例（新辅助治疗，1034 例；辅助治疗，1085 例）。Kaplan-Meier 分析表明，在加权队列中，新辅助化学免疫治疗与辅助化学免疫治疗相比具有显著的 OS 优势（3 年 OS：77% [95% CI，71%-83%] vs 68% [95% CI，64%-72%]；P = .035）。在调整后的 Cox 回归中，新辅助化学免疫治疗具有显著的 OS 优势（风险比，0.70；95% CI，0.50-0.96；P = .027）。在有病理分期数据的患者中，接受新辅助化学免疫疗法的患者中有 25% 获得病理完全缓解，另外 32.5% 的患者分期下降。

结论：对于可切除的 II-IIIB 期 NSCLC 患者，新辅助化学免疫疗法比辅助化学免疫疗法具有显著的 OS 优势。虽然需要随机试验来证实我们的发现，但应认真考虑对预定接受全身治疗的患者实施新辅助化学免疫疗法。

即使对可切除的非小细胞肺癌 (NSCLC) 进行根治性切除后，仍有 20% 至 26%（I-II 期）或 52% 至 70%（III 期）的患者出现局部或远处复发。美国国家综合癌症数据库建议对 II 期和 III 期 NSCLC 患者使用新辅助或辅助铂类化疗，并应考虑对具有高风险特征的 IB 期 NSCLC 患者使用新辅助或辅助铂类化疗。对于手术切除的 II/III 期 NSCLC，化疗的生存获益仍然有限，仅为 5%。因此，在既定化疗方案中添加新辅助或辅助免疫疗法势头强劲。

最近的试验表明，在辅助和新辅助治疗中添加免疫疗法均能提高无事件生存率和无病生存率。这些 3 期试验的结果促使美国食品药品监督管理局批准在新辅助和辅助治疗中除化疗外还使用免疫疗法。随后，美国胸外科协会发布了一份共识声明，概述了早期 NSCLC 患者多学科管理的循证最佳实践指南。这些包括对可切除的 II 期和 III 期 NSCLC（无论程序性死亡配体 1 状态如何）在缺乏表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶突变的患者中进行新辅助铂类化疗双药加免疫疗法的建议。

到目前为止，尚未对可切除的 II-III 期 NSCLC 的系统性新辅助和辅助化学免疫治疗方案进行直接比较。因此，我们使用国家癌症数据库比较了可手术切除的临床 II-IIIB 期 NSCLC 的新辅助化学免疫治疗与辅助化学免疫治疗。

数据来源：本研究使用了美国国家癌症数据库的回顾性数据，该数据库是一个全国公认的临床肿瘤学数据库，其中包括来自美国 1500 多家癌症委员会认可机构的数据。美国国家癌症数据库中的临床分期分别使用美国癌症联合委员会第七版和第八版肿瘤、淋巴结和转移分期系统对 2015 年至 2017 年和 2018 年至 2020 年的研究年份进行分类。

研究人群：我们查询了美国国家癌症数据库中所有在 2015 年至 2020 年期间接受过临床 II 至 IIIB 期（根据美国癌症联合委员会第八版：T2-T4，N0；T1-T4，N1；或 T1-T4，N2）NSCLC 肺癌手术且接受过术前或术后化学免疫治疗的患者。2015 年至 2017 年期间，肿瘤直径 4 cm 且被归类为临床 IB 期（根据美国癌症联合委员会第七版）的患者被重新归类为临床 IIA 期（基于美国癌症联合委员会第八版）。分析排除了生存数据未知的患者（图 1）。

变量的选择：我们提取了与患者临床和人口统计特征（年龄、种族、性别、Charlson-Deyo 合并症评分、治疗机构类型、保险状况、教育背景和收入类别）、肿瘤特征（组织学、临床分期和病理分期）、手术类型（段切除术、肺叶切除术、袖状肺叶切除术、双肺叶切除术或全肺切除术）、全身化学免疫治疗（新辅助或辅助治疗）、开始全身治疗的时间、手术时间、手术切缘、辅助放疗、生存数据（随访期结束时的生命状态和生存时间（从诊断到随访期结束））和其他临床结果（转为微创手术、住院时间、再入院以及 30 天和 90 天死亡率）相关的信息。

结果：主要终点是 II-IIIB 期 NSCLC 新辅助或辅助化学免疫治疗后的总生存率 (OS)。次要终点包括 30 天和 90 天死亡率、转为开胸手术、住院时间和再入院率。

统计分析：描述性统计数据使用频率和百分比表示分类变量，使用平均值和 SD 表示正态分布的连续数据，使用中位数和四分位距 (IQR) 表示非正态分布的连续数据。为了解决混杂变量的影响，同时保持匹配时的样本量，我们使用逆概率加权 (IPW)，使用年龄、性别、种族、Charlson-Deyo 合并症评分、设施类型、保险状态、肿瘤组织学和临床 T 和 N 分期，根据每位患者接受新辅助或辅助化学免疫治疗的概率的倒数对每位患者进行加权（参见补充材料：逆概率加权）。

我们对 3 年随访时的生存数据进行了审查，并使用 Kaplan-Meier 曲线和对数秩检验来探索 2 个治疗组之间的 OS 差异。使用 Cox 回归来探索治疗组之间的显著 OS 差异，并在 IPWadjusted 模型中对加权患者病例进行基于调查的比较。使用风险比和 95% CI 报告结果。我们还根据临床分期（即 II 期或 IIIA/IIIB 期）对亚组进行了 Kaplan-Meier 生存分析。

所有分析在 P < .05 时均被视为显著。

最终分析纳入了 1063 例患者。2015 年至 2020 年期间，727 例患者（68.4%）接受了辅助化学免疫治疗，336 例（31.6%）接受了新辅助化学免疫治疗，患者均为临床 II-IIIB 期 NSCLC。在新辅助组中，从诊断到开始化学免疫治疗的中位时间为 42 天（IQR，29-63 天），从诊断到手术的中位时间为 138.5 天（IQR，89-179 天）。在辅助组中，从诊断到手术的中位时间为 34 天（IQR，14-52 天），从手术到开始化学免疫治疗的中位时间为 49 天（IQR，36-68 天）。

在有相关数据的患者中（n = 1044），新辅助（96.3%）和辅助（93.3%）化学免疫治疗组中的大多数患者接受了多药化疗（P = .053）。队列的中位随访时间为 30.3 个月（IQR，20.8-40.6 个月）。新辅助化学免疫治疗组和辅助化学免疫治疗组的基线人口统计学和临床特征在表 1 中有详细描述。

亚组分析：根据临床分期亚组进行 Kaplan-Meier 生存分析（图 5、6），新辅助化学免疫疗法对临床 II 期（4 年生存率：81.1% vs 68.6%；P = .046）和 IIIA-IIIB 期肿瘤（4 年生存率：77.2% vs 66.3%；P = .017）均显示出比辅助化学免疫疗法更显著的生存优势。在两个亚组中的 Cox 回归分析中也观察到了这种显著的生存优势（补充表 2）

次要结果：在未调整队列中，接受新辅助化学免疫治疗的患者的 30 天（0.9% vs 0%；P = 0.031）和 90 天（2.4% vs 0.7%；P = 0.031）死亡率显著高于接受辅助化学免疫治疗的患者。在 IPW 调整队列中，90 天死亡率的差异仍然存在（2.3% vs 0.6%；P = 0.024），但 30 天死亡率的差异没有（1.1% vs 0%；P = 0.11）。在未调整或 IPW 调整队列中，两个治疗组的住院时间或 30 天再入院率没有显著差异（补充表 3）。

在有详细手术资料的患者中，新辅助治疗组与辅助化学免疫治疗组接受肺段切除术（分别为 4.5% vs 2.5%）、肺叶切除术/双肺叶切除术（分别为 84.2% vs 89.1%）和全肺切除术（分别为 11.3% vs 8.4%）的患者比例相似 (P = 0.059)，微创手术率（分别为 87.7% vs 90.4%；P = 0.386）和中转开胸手术率（分别为 12.3% vs 9.6%；P = 0.390）也相似。新辅助化学免疫治疗组中，90 天内死亡的患者从确诊到手术的中位时间间隔明显长于术后 90 天存活的患者（193.5 天 [IQR, 116.5-728 天] vs 137 天 [IQR, 89-177 天]；P = 0.048）。

两组患者的临床和病理分期分布如图 7 所示。新辅助化学免疫治疗组临床 IIIA 期和 IIIB 期肿瘤患者比例（IIIA：59.2%；IIIB：12.5%）高于辅助化学免疫治疗组（IIIA：30.7%；IIIB：3.6%）。原始队列中的 1063 名患者中有 1004 名（94.4%）有病理分期数据。在这些患者中，接受新辅助化学免疫治疗的患者中有 25%（292 名中的 73 名）获得病理完全缓解，另有 32.5%（292 名中的 95 名）分期下降。新辅助化学免疫治疗组仅有 13.4% 的患者分期升高，而辅助化学免疫治疗组则为 52.1% (P < .001)。辅助化学免疫治疗组病理分期为 III/IV 期的患者比例 (63.2%) 高于新辅助化学免疫治疗组 (33.2%)。病理分期为 I 至 IV 期的两组间，新辅助化学免疫治疗组和辅助化学免疫治疗组的 3 年 OS 相当 (补充表 4)。

原始队列中的 1063 名患者中有 1045 名（98.3%）报告了手术切缘。在这些患者中，1045 名中的 911 名（87.2%）有阴性切缘（即无残留肿瘤或 R0 切除），6.7% 有微观残留肿瘤（即 R1 切除），0.8% 有宏观残留肿瘤（即 R2 切除），其余患者有未指明范围的残留肿瘤（5.4%）。如补充表 5 所示，与新辅助化学免疫治疗组（R1：1.8%；R2：0.6%）相比，辅助化学免疫治疗组（R1：8.9%；R2：0.8%）的 R1 和 R2 切除比例更高。在具有阳性切缘和放疗数据的患者中（n = 132），辅助化学免疫治疗组接受辅助放疗的患者比例高于新辅助化学免疫治疗组（分别为 115 例中的 74 例 [64.3%] vs 17 例中的 6 例 [35.3%]；P = .022）。在新辅助化学免疫治疗组中，336 例患者中有 16 例（4.76%）还需要辅助全身治疗。

随着对肿瘤生物学的了解越来越多，治疗模式必须不断发展，包括免疫疗法和分子靶向治疗以及传统化疗。CheckMate 816（一项针对早期非小细胞肺癌 [NSCLC] 患者进行的新辅助化学免疫疗法对比单独化疗的新辅助研究）试验表明，在可切除的 NSCLC 患者中，接受新辅助化学免疫疗法（nivolumab）的患者的无事件生存期显著长于单独化疗。这种显著差异在所有程序性死亡配体 1 表达 >1% 的亚组中均存在。根据临床分期进行亚组分析后，临床 IIIA 期肿瘤患者的无事件生存期获益（风险比为 0.54；95% CI，0.37-0.80）比 IB/II 期患者（风险比为 0.87；95% CI，0.48-1.56）更明显。接受新辅助化学免疫疗法的患者的病理完全缓解率也显著更高，并且这种获益在所有根据程序性死亡配体-1 状态和临床分期进行亚组分析中均存在。

IMpower010（肺癌患者化疗后最佳支持治疗与阿替利珠单抗 [MPDL3280A] 安全性和有效性评估研究）试验表明，在切除的 II-IIIA 期 NSCLC 患者中，辅助化学免疫疗法（阿替利珠单抗）与单纯化疗相比，具有显着的无病生存率优势，尤其是在程序性死亡配体 1 表达 >1% 的肿瘤中（风险比，0.66）。PEARLS/KEYNOTE-091（非小细胞肺癌患者在接受或不接受标准辅助疗法后接受切除后使用派姆单抗 [MK-3475] 与安慰剂的研究 [MK-3475-091]）试验也表明，在临床阶段完全切除后接受辅助化疗的患者中，添加辅助免疫疗法（派姆单抗）与安慰剂相比，具有显着的无病生存率优势IB-IIIA NSCLC（风险比，0.73；95% CI，0.60-0.89）。

最近，KEYNOTE-671（帕博利珠单抗 [MK-3475] 联合铂类双药化疗作为可切除 II、IIIA 期和可切除 IIIB 期 (T3-4N2) 非小细胞肺癌患者新辅助/辅助治疗的疗效和安全性）试验研究了围手术期免疫治疗（帕博利珠单抗）方案（新辅助化学免疫治疗，随后进行辅助免疫治疗 vs 单纯新辅助化疗），并证明围手术期免疫治疗的无事件生存率显著提高（风险比，0.58；95% CI，0.46-0.72）。随后，CheckMate-77T 试验（新辅助化疗联合 Nivolumab 与新辅助化疗联合安慰剂，随后进行手术切除和 Nivolumab 或安慰剂辅助治疗的研究）患有可手术切除的早期非小细胞肺癌的参与者）研究了使用 nivolumab 的类似方案（新辅助化学免疫疗法和辅助免疫疗法 vs 单独新辅助化疗），并证明使用围手术期免疫疗法可显著提高无事件生存率（风险比为 0.58；97.36% CI，0.42-0.81）。

然而，迄今为止，尚无试验比较可切除 NSCLC 的新辅助与辅助化学免疫治疗方案。据我们所知，也没有正在进行此类试验。这是可以理解的，因为从历史上看，新辅助和辅助治疗方案服务于不同的患者群体。我们还观察到，新辅助化学免疫治疗组中临床 IIIA 期和 IIIB 期患者的比例（IIIA：59.2%；IIIB：12.5%）显著高于辅助化学免疫治疗组（IIIA：30.7%；IIIB：3.6%）。此外，肿瘤大小 <4 cm 且被诊断为未怀疑的淋巴结阳性疾病（病理学 N1 或 N2）的患者只能接受辅助治疗，此类患者不在我们的分析中考虑。因此，值得注意的是，我们的目标是研究和比较新辅助和辅助化学免疫治疗方案，这些方案适用于已知临床 II-IIIB 期 NSCLC 患者，这些患者除了接受肺癌手术外，还需接受全身治疗。

新辅助化学免疫治疗方案的其他相关考虑因素包括新辅助化学免疫治疗可能使手术更具挑战性并导致术后发病率。如 CheckMate 816所示，新辅助化学免疫治疗与单纯化疗后患者的不良事件概况大致相当。新辅助化学免疫治疗组和化疗组分别有 11.9% 和 10.2% 的患者发生了严重的治疗相关不良事件。两组中分别有 11.4% 和 14.8% 的患者发生了手术相关的 III/IV 级不良事件。专家共识是，尽管新辅助化学免疫治疗后的手术可能由于局部纤维化和炎性粘连在技术上更加困难，但这些挑战对于外科医生来说是可以克服的，不应成为放弃新辅助治疗方案的理由。

除了90天死亡率外，我们没有发现新辅助和辅助化学免疫治疗组之间的住院时间、转为开胸手术的比例、30 天再入院率和 30 天死亡率有任何差异。在接受辅助化学免疫治疗的患者中，与全身治疗毒性相关的死亡可能无法通过 90 天截止值来反映，因为大多数辅助治疗方案是在肺癌手术后 1 至 3 个月开始的。

随着外科医生对化疗免疫治疗后的手术越来越熟悉，新辅助方案可能会在胸外科界获得更大的临床认可。

我们的结果表明，与辅助治疗相比，化学免疫治疗在新辅助治疗中可能带来更大的 OS 益处（IPW 调整风险比为 0.70；95% CI，0.50-0.96）。按临床分期分层后，新辅助治疗与辅助化学免疫治疗的 4 年 OS 率分别为临床 II 期肿瘤 81.1% 和 68.6%，IIIA-IIIB 期肿瘤 77.2% 和 66.3%。我们在研究中观察到的 OS 优势可能归因于新辅助化学免疫治疗组中 25% 的患者达到病理完全缓解，另外 32.5% 的患者分期下降。无论如何，我们的研究结果表明，被认为需要全身治疗的可切除 NSCLC 患者在新辅助治疗中接受化学免疫治疗比在辅助治疗中受益更多。

局限性：我们的研究有一些固有的局限性。鉴于本研究的回顾性性质，存在无法测量的混杂因素的可能性。我们无法实施严格的选择标准，这可能是潜在的相关，如缺乏表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶突变状态。我们也无法通过程序性死亡配体1状态对结果进行分层，因为国家癌症数据库没有记录这一变量。然而，美国胸外科协会建议，如果程序性死亡配体1≥1%，则切除的病理性II-IIIA期非小细胞肺癌患者应考虑辅助化疗免疫治疗。此外，国家癌症数据库不提供有关死亡原因或肿瘤复发的信息，这就排除了对无事件生存、无疾病生存和无进展生存的计算。术前肺功能以及术中和术后并发症的相关数据也无法获得。

我们也无法确定和解释两个治疗组中患者的消耗和化疗免疫治疗方案的完成情况。接受全身治疗的周期数也没有记录在国家癌症数据库中。

最后，在接受辅助化疗免疫治疗的患者中，26%为临床N1，22%为临床N2。鉴于国家癌症数据库的有限，我们无法假设为什么已知淋巴结阳性的患者没有接受诱导治疗。

对于可切除的II-IIIB期NSCLC患者，新辅助化疗免疫治疗可能比辅助化疗免疫治疗具有显著的OS获益。对于胸外科医生来说，在多学科肿瘤委员会中关于这些患者的最佳管理的讨论是至关重要的。虽然需要随机试验来证实我们的发现，但对于预定接受全身治疗的患者，应强烈考虑给予新辅助化学免疫治疗。

翻译及校对：孙赐恩