接受晚期非小细胞肺癌治疗的成年人的功能恢复和总体生存率

背景：随着针对晚期 IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗方法越来越多，肿瘤学家很难预测整个癌症治疗过程中的功能恢复与功能衰退。我们的研究评估了晚期 NSCLC 患者的功能恢复力。

方法：使用改良的EQ-5D-5L（mEQ-5D-5L）调查，根据残疾评分，通过12个月的随访评估功能状态。参与者被分为4组：功能维持、功能衰退、功能恢复或功能可变。207名新诊断的非小细胞肺癌参与者的特征包括人口统计学、合并症、基线东部肿瘤协作组（ERG）体能状态（PS）、mEQ-5D-5L评分、心理症状和肺癌特定症状。记录治疗毒性和等级。复原力定义为较基线残疾评分的改善。功能状态评分增加1分代表mEQ-5D-5L的0.5标准差变化。通过Fisher精确检验或方差分析确定4组之间的差异。Kaplan-Meier曲线描述了按基线mEQ-5D-5L评分分层的总生存期（基线至18个月）。

结果：在参与者中，42.0%的人保持功能状态，37.7%的人经历了功能下降，10.6%的人有功能恢复，9.7%的人功能可变。基线功能最好（评分为0）的参与者的总生存期最长，基线功能最差（评分为5+）的参与者的总生存期最短。在最健康的患者中，早期评分增加表明总体生存期较短。基线ERG PS与总生存期无关（p=0.47）。

结论：基线功能状态可能比ERG PS更好地预测接受晚期非小细胞肺癌治疗的患者的功能弹性和总生存期。

临床试验注册号：NCT03199651

在肺癌治疗中，提高我们对功能障碍与功能恢复力的理解至关重要。非小细胞肺癌 (NSCLC) 是世界上最常见的癌症相关死亡原因。尽管治疗方案取得了进展，但将功能状态作为重复、纵向结果进行研究的信息仍然有限。许多老年人认为维持功能状态是当务之急。事实上，患有恶性肿瘤的老年人报告说，如果治疗导致功能衰退，他们就不愿意接受治疗，即使治疗可以提高他们的生存率。

功能状态是指个人完成基本日常生活活动 (ADL) 和工作ADL 以及保持健康和幸福的能力。功能衰退与丧失独立性、住院风险增加、入住养老院以及总体生存率 (OS) 下降有关。不幸的是，除了使用东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 外，目前没有衡量癌症治疗临床试验中的功能状态的黄金标准。这种限制对于老年人来说尤其重要，因为他们往往因治疗相关的副作用而面临更高的功能障碍风险。确定与功能恢复与衰退相关的特征非常重要，以便在共同决策过程中解释和预测患者治疗方案的潜在益处和风险。然而，很难预测谁会恢复或持续衰退。实际年龄不能准确预测衰退与恢复。然而，年龄较小、症状较轻、基线功能独立性和更好的认知能力与功能改善相关。什么时候会出现功能衰退，而这可能预示着随着时间的推移会出现更糟糕的后果？

我们之前在同一组患者中开展的研究表明，8 个月内患者出现了 3 种功能轨迹：无/轻度、中度和重度残疾。与严重残疾轨迹相关的基线特征包括 ECOG PS>1、呼吸困难和疼痛加剧、抑郁（患者健康问卷，PHQ-9）和焦虑（广泛性焦虑症量表，GAD-7）程度较高。根据基线数据，严重残疾组的自我护理障碍最严重（31.0%），并且在整个 8 个月的研究期间死亡和辍学人数最多（72.4%），这表明自我护理能力（按照改良的 EuroQol5D-5L（mEQ-5D-5L）的定义）可能是癌症治疗第一年生存的重要预后指标，无论治疗类型或 ECOG PS 如何。关于治疗过程中 mEQ-5D-5L 评分的变化如何预测功能恢复或生存率的信息有限。

017 年 6 月至 2019 年 10 月，俄亥俄州立大学综合癌症中心 (OSUCCC) 胸部肿瘤诊所的患者 (N=207) 参加了俄亥俄州肺癌防治 (BLCIO) 正在进行的前瞻性队列研究 (Clinicaltrials.gov：NCT03199651)。符合条件的患者为新诊断的晚期 (IV 期) NSCLC，经病理报告确诊，分期经影像学和/或病理报告确诊；年满 18 岁；讲英语；距一线治疗方案开始日期在 40 天内；可以查阅医疗记录；并同意亲自或电话回复调查。如果参与者在入组前或在 OSU 外接受过以治愈为目的的同步化疗和放疗或超过 40 天的治疗，和/或听力、视力或精神状况受损而无法同意或完成自我报告的调查，则将被排除在外。

数据收集：OSU 机构审查委员会根据《赫尔辛基宣言》的伦理标准批准了本研究及其所有程序。在入组后的前 2 周内，独立调查研究公司训练有素的采访员会通过电话联系所有参与者，以获得书面知情同意和患者报告结果 (PRO)。评估包括人口统计学（包括年龄、性别和邮政编码以确定城市/农村居住地）、焦虑（GAD-714）、抑郁症状（PHQ-915）、肺癌特异性症状（欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷肺癌-13，EORTC-QLQ-LC1316）、功能状态（EQ-5D-5L17）和癌症特异性压力（事件影响量表修订版，IES-R18）。使用国际疾病分类 (ICD) 第 10 次修订代码收集诊断前的医学合并症，以计算 Charlson 合并症指数 (CCI)。研究人员根据先前的方法提取脑和/或骨转移的存在以及疾病反应。使用美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准 (CTCAE) v5.21 纵向捕获 1-5 级不良事件。由于来自农村的患者报告的残疾率高于来自城市的患者，因此使用 2013 年城乡连续代码 (RUCC) 根据患者居住的县将他们分类到农村或城市生活环境。

结果变量：使用 EQ-5D-5L（已映射到 EORTC-QLQ-C30，特别是对于晚期 NSCLC 患者）每月评估一次患者报告的功能状态，持续 8 个月，然后每 2 个月评估一次，持续长达 12 个月。EQ-5D-5L 包括 5 项调查和视觉模拟量表。其中三项持续评估，包括活动能力、自我护理和日常活动（改良的 EQ-5D-5L (mEQ5D-5L)）。其他 2 个维度（疼痛和焦虑/抑郁）也被记录下来，但未包含在残疾评分中，因为它们与其他测量值重叠（即 PHQ-9）。参与者使用 5 点李克特量表对每个项目进行评分：0（无问题）、1（轻微问题）、2（中度问题）、3（严重问题）和 4（无法完成）。3 个维度的总分范围为 0 至 12，分数越高，残疾程度越严重。此方法与之前发布的分析方法一致。根据研究期间绝对月度分数的数值变化，将参与者分为 4 组：维持组、功能衰退组、功能恢复组或可变组（定义如下）。

维持：在 12 个月的随访期间，参与者在报告的任何月份中均未出现残疾评分恶化（增加）或死亡。

功能衰退：参与者的残疾评分恶化，并且在研究随访期间从未恢复其功能状态。功能状态评分增加 1 分（残疾增加）被视为功能显著衰退，代表 mEQ5D-5L 上 0.5 个标准差变化。

恢复：与基线相比，参与者的残疾评分最初恶化（增加），但随后随着时间的推移其功能状态有所改善（下降）。该定义与之前对其他癌症类型的研究一致。

可变：参与者在研究期间至少出现过一次功能衰退、功能恢复，然后再次衰退。

协变量：在本研究分析中，我们评估并报告了下面详述的所有协变量。

1.体能状态和合并症

ECOG PS 量表用于测量患者的功能水平，包括他们照顾自己和完成日常活动的能力。治疗医生使用 0 到 5 的量表对每位患者进行评分，如下所示：0 - 完全活跃，能够不受限制地进行和完成所有患病前的表现活动；1 - 体力消耗活动受限，但可以走动并能够进行和完成轻度或久坐活动；2 - 可以走动，能够进行所有自我护理，并且可以在清醒时间的 50% 以上时间起身走动，但无法开展任何工作活动；3 - 只能进行有限的自我护理，并且在清醒时间的 50% 以上时间只能在床上或椅子上；4 - 完全残疾，无法进行任何自我护理，只能在床上或椅子上；5 - 死亡。大多数临床试验仅包括 ECOG PS 0-1。因此，我们将 ECOG PS 分为 2 类：0-1 和 >1。通过查看与 CCI 诊断相匹配且在 NSCLC 诊断之前的任何时间出现的 ICD-10 代码来记录合并症。我们使用了修正的 CCI 评分，该评分排除了转移性癌症的 6 分。评分范围为 0 至 31，分数越高，估计 10 年生存率越低。

2.生理和心理症状：

EORTC-QLQ-LC13 是一个包含 13 项的模块，用于评估肺癌相关症状和治疗相关副作用。问卷由多项和单项问题组成，用于评估咳嗽或疼痛等症状以及治疗相关副作用（例如神经病变、口腔溃疡）。项目采用 4 分量表进行评分，从 1（“完全没有”）到 4（“非常严重”）。然后使用线性变换将原始分数标准化，使总分范围从 0 到 100，分数越高表示症状负担越重。

GAD-7 量表列出了过去 2 周内出现的与《精神障碍诊断和统计手册》（DSM）广泛性焦虑症标准相对应的症状。使用 4 点李克特量表对 7 个项目进行评分，范围从 0（“完全没有”）到 3（“几乎每天”）。总分范围从 0 到 21，分数越高，表明自我报告的焦虑程度越高。GAD 症状水平如下：0-9（无/轻度焦虑）、10-14（中度焦虑）和 15-21（重度焦虑）。

PHQ-9 列出了过去 2 周内出现的符合 DSM 重度抑郁症 (MDD) 标准的抑郁症状。这 9 个项目使用 4 点李克特量表进行评分，从 0（“完全没有”）到 3（“几乎每天”），总分范围从 0 到 27，分数越高，症状越多。如果按分数对个体进行分类，则级别如下：0-7（无/轻度抑郁）、8-14（中度抑郁）、15-19（中度至重度抑郁）和 20-27（重度抑郁）。在基线时，还要求患者报告任何先前的 MDD 诊断。

使用 IES-R 评估过去一周内出现的癌症特定压力。这项 22 项自我报告测量的评分范围为 0（“完全没有”）至 4（“非常”），总分范围为 0 至 88，分数越高，压力越大。

统计分析：为了进行纵向评估，将患者分为四组，所有患者在基线时接受评估，连续 8 个月每月接受一次评估，然后在第 10 个月和第 12 个月再次接受一次评估。为了复制临床实践环境（患者在返回诊所之前无法知道其后续状态），如果缺少评估，则将患者的最后一次观察结果延续。为了评估 OS，在研究结束后对患者进行额外 6 个月的随访，允许在研究开始后进行长达 18 个月的评估，包括那些随时退出评估的患者。根据 Presley 等人先前定义的功能轨迹评分，根据生存曲线将基线 mEQ-5D-5L 评分分为 3 类：0（无）、1-4（中度残疾）和 ≥5（高度残疾） 进行了事后分析，以了解进入研究时 mEQ-5D-5L 为 0 的最健康患者的总体生存情况。观察到这些患者中大多数 mEQ-5D-5L 增加发生在研究开始后的前三个月内（图 3），之后构建了 Kaplan-Meier 曲线以寻找总体生存率的差异（图 4）。组别分为研究开始后前三个月内增加的患者和未增加的患者，时间零点设置为研究开始后三个月内 mEQ-5D-5L 首次增加（增加组）或三个月内增加（无增加组）。由于样本量较小，因此仅进行单变量分析。所有单变量分析均在 R 4.1 版中进行，并使用 survminer 包 0.4.9 版绘制生存曲线。P 值和 95% 置信区间为双侧，并以名义水平表示。

患者可能会出现多种毒性，并且在其最高毒性等级下也可能出现多种毒性。总体而言，与个体患者最高等级相对应的毒性是贫血（n=14）、出血（n=1）、心脏病（n=2）、结肠炎/腹泻（n=6）、血细胞减少症（n=3）、疲劳（n=29）、脱水（n=1）、皮炎/皮疹/瘙痒（n=6）、腹泻（n=2）、呼吸困难（n=3）、肝炎/肝功能衰竭（n=2）、缺氧（n=3）、感染（n=17）、肾脏（n=10）、肌痛/关节痛（n=2）、神经系统（n=5）、神经病变（n=3）、中性粒细胞减少症/白细胞减少症（n=10）、眼部（n=1）、疼痛（n=1）、肺炎（n=11）、血小板减少症/血小板减少症（n=15）、甲状腺异常（n=1）和其他（n=12）。有 2 名患者出现 5 级毒性并因此死亡，死因是出血和感染。

大多数接受全身治疗的患者维持了其功能状态。在 22 名恢复力强的患者中，大多数接受了化疗或化疗 + IO（n = 12，54.5%，p = 0.01）或仅接受 IO（n = 8，36.4%，p = 0.01）。“年龄越大，功能衰退越严重（≥75 岁，P=0.05），除退休就业状况（P=0.02）、年收入（<$25,000，P= 0.02）和接受任何全身治疗（61%，P=0.010，表 2）外，所有其他基线特征均无统计学意义。

毒性等级与功能恢复组之间没有统计学上显著的关联（表 2）。参与者经历的最常见毒性是血细胞减少症（n = 66）、疲劳（n = 29）和感染（n = 25）（补充表 S1）。功能分组和按基线残疾评分划分的生存率分别总结在表 S2 和图 S1 中。12 个月后，功能衰退组 87% 的参与者死亡（表 S3）。

所有参与者的 12 个月生存率为 63%（95% CI：57%-70%）。按基线 ECOG PS 分层的参与者的 12 个月 OS（分为 0-1 和 >1）无统计学意义（图 1）。

我们根据随时间推移的功能状态将患者分为 4 个类别：维持、功能衰退、功能恢复和变化。数据显示，ECOG PS 传统上被用来预测哪些患者能更好地耐受癌症治疗，但它并不是功能恢复或 OS 的预测指标。超过三分之一的 ECOG PS 最好的参与者经历了功能衰退。基线功能评分（通过 mEQ-5D-5L 中的 3 个问题测量）是总体生存率的更强预测指标。这一发现表明，我们有更好的工具（即 mEQ-5D-5L）来预测哪些患者将表现出功能恢复和/或经历衰退。这对于规划肺癌治疗的多学科癌症护理团队来说是一个重要的发现。

即使对于最健康的参与者，他们最初的基线功能评分为 0（无残疾），在前 3 个月内出现任何残疾都会导致 OS 缩短。3 个月的时间点很重要，因为大多数基线评分为 0 但在研究的 12 个月内增加的患者在随访的第 3 个月时也出现了评分增加。诊断后不久出现功能衰退的迹象可能表明死亡风险增加。因此，在治疗早期密切监测患者可能很重要，即使是那些没有功能衰退的健康患者。在整个肺癌存活期内，这是初级保健医生 (PCP)、肿瘤科医生、护士、患者导航员和其他多学科护理团队成员合作的关键领域。如果及早发现，多学科医疗团队可以提供支持性护理干预和/或实时调整治疗以防止功能衰退，并通过监测基线功能状态和及早发现功能衰退的进展来延长生存期。

我们的研究还表明，许多接受任何类型治疗的患者至少能够在整个治疗过程中保持功能状态。无论是恢复力组还是功能衰退组，接受化疗或化疗 + IO 的患者人数都最多。这一发现可能表明患者从化疗中经历的毒性比其他治疗药物要大，但如果他们的最初症状主要来自癌症，他们可能会在化疗中表现出功能恢复。大多数未接受全身治疗的患者都会出现功能衰退，这表明他们可能一开始的功能状态就较差，这与之前的研究一致。例如，之前的研究评估了 7,000 多名患有癌症的女性，发现在癌症诊断之前虚弱症的恶化与癌症诊断后死亡风险增加 20% 以上有关；按癌症类型分组时，肺癌患者的虚弱评分从癌症诊断开始随时间推移增加最多。这项研究中的许多参与者都经历了与治疗相关的毒性，三分之一的人经历了严重程度的毒性，这可能导致虚弱症的发展。需要进行更多研究来评估治疗相关毒性与功能衰退和/或虚弱症之间的相互作用，以便医生和护理团队能够以有意义的方式进行干预，以提高恢复能力。

评估和预测哪些患者最能耐受不同类型的治疗非常重要，尤其是对于老年人。肿瘤科医生应考虑使用患者的基线功能评分和 mEQ-5D-5L 调查来帮助识别功能状态的早期变化并预测任何接受癌症治疗的成年患者的恢复能力。PCP 和肺科医生可以通过识别治疗的早期症状或副作用来帮助支持癌症患者，同时与肿瘤科医生密切合作以防止功能衰退。

使用简单、可重复的筛查工具来了解晚期 NSCLC 患者的功能恢复与衰退非常重要。与 mEQ-5D-5L 相比，基线 ECOG PS 对功能恢复或 OS 的预测作用并不显著。对于基线时没有残疾的患者，功能衰退通常出现在治疗的前 3 个月内，这表明在此期间应每月对所有患者进行监测。PCP、肺科医生和肿瘤科医生需要合作识别可能导致功能衰退和早期死亡的功能残疾的早期迹象，以便在整个肺癌治疗过程中为患者提供最佳支持。

翻译与审校：陈宇韬