*仅供医学专业人士参考
发表杂志：The Lancet. Oncology.
发表时间：2024.10.14
全文内容总结：
这篇研究报告总结了NADIM试验，该试验是一项关于围手术期化疗和免疫治疗纳武单抗（nivolumab）在可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用的多中心、单臂、二期临床试验。这项研究在西班牙的18家医院进行，共有46名符合条件的患者参与，他们的中位年龄为63岁。
研究的主要终点是24个月的无进展生存率，而次要终点为5年的无进展生存率和总生存率。随访结果显示，在意向治疗人群中，5年无进展生存率为65.0%，总体生存率为69.3%。在这段时间里，11名患者（24%）出现疾病进展，14名患者（30%）死亡，其中9名（20%）死于疾病复发，5名（11%）死于非肿瘤相关原因。
围手术期治疗方案包括术前的三周期紫杉醇和卡铂化疗联合纳武单抗，以及术后为期一年的纳武单抗辅助单药治疗。在治疗过程中，3级或更严重的治疗相关不良事件（TRAEs）在新辅助阶段发生于30%的患者，辅助阶段则发生于19%的患者；常见的不良事件包括脂肪酶升高、发热性中性粒细胞减少症等。值得注意的是，未报告与这些治疗相关的手术延迟、死亡或意外的长期毒性。
总的来说，研究表明纳武单抗联合化疗在围手术期的应用显示出有前景的长期疗效，并未出现令人担忧的安全性问题，支持其在可切除的IIIA期NSCLC患者中的使用。
引言
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有病例的85%。近30%的NSCLC患者所处的阶段适合手术切除，但他们的5年生存率仍然较低。无论是新辅助还是辅助治疗，基于PD-1或PD-L1轴阻断的免疫疗法已经革新了可切除NSCLC的治疗。
结合新辅助和辅助免疫治疗在围术期方案中的优势，可能进一步提高长期治疗效果。据我们所知，NADIM研究是第一个评估围术期化疗加免疫治疗在潜在可切除的IIIA期NSCLC中的研究，结果显示意向治疗人群的2年无进展生存率为77.1%（95% CI 59.9–87.7），36个月的总体生存率为81.9%（66.8–90.6），而在按方案治疗人群中，36个月总体生存率提高到91.0%（74.2–97.0）。这些生存率伴随着高比例的病理完全反应（pCR）。以往的试验显示，新辅助化疗的中位无事件生存期不超过15个月，3年的总体生存率为35%。II期NADIM II试验显示，在围术期化疗与免疫治疗结合使用在病理完全反应、无进展生存和总体生存方面具有良好的疗效。
随着时间的推移，这些结果已在一些大规模的随机试验中（如Checkmate 77T、AEGEAN、KN671、NeoTORCH、RATIONALE-315）得到广泛验证。在围术期，如果使用化疗联合免疫治疗，相比单独使用化疗，病理完全反应率、无事件生存率以及某些情况下的总体生存率都有显著提高。然而，这些研究的随访时间仍然较短，通常在1到2年之间，这可能会对围术期免疫治疗数据的长期一致性产生疑虑。
因此，在围术期中，已建立的免疫治疗生物标志物（如PD-L1肿瘤比例评分（TPS）、肿瘤突变负荷（TMB）、循环肿瘤DNA（ctDNA）以及病理反应）在预测长期生存方面的作用仍不明确。这些生物标志物是否能够可靠地用于预测长期疗效，仍需进一步的研究和长期随访数据支持。
这项研究介绍 NADIM 试验的 5 年生存结果和主要生物标志物结果，该试验评估了围术期纳武单抗联合标准化疗对可切除 IIIA 期 NSCLC 患者的作用。
方法
研究设计和患者入组
NADIM 是一项多中心、单臂、2 期试验，在西班牙 18 家医院进行，评估了可切除 NSCLC 围术期化疗联合免疫治疗的可行性、安全性和有效性。入组患者年龄在18岁以上，组织学或细胞学确诊为可手术的IIIA期NSCLC（美国癌症联合委员会第七版标准），东部合作肿瘤学组（ECOG）表现为0或1。所有患者都进行了肿瘤分期，包括诊断性活检、通过支气管内超声对纵隔淋巴结进行病理评估，以及基线纵隔镜检查或开胸手术。纳入患者时必须进行 PET-CT 和增强 CT 或胸部 MRI 检查。未收集种族或民族数据。参与者的性别由其自行报告。排除标准包括：有记录的EGFR突变或ALK易位；活动性自身免疫性或传染性疾病；目前正在接受免疫抑制剂治疗；以及有症状的间质性肺病病史，并被划分为3级或4级。有关纳入和排除标准的完整细节请参阅方案（附录 1）。
方案
患者接受了静脉注射的新辅助化疗，包括紫杉醇（200 mg/m²）和卡铂（AUC 6 mg/mL/min），以及每3周一次的免疫治疗nivolumab（360 mg）共三个周期，随后进行手术和为期一年的辅助静脉注射nivolumab治疗（前4个月每2周240 mg，接下来的8个月每4周480 mg）。
在三个疗程结束后和手术前进行肿瘤临床反应评估，所有肿瘤大小的变化根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行评估。辅助治疗后的随访阶段，每3个月进行一次肿瘤CT成像检查持续1年，第二年每4个月检查一次，之后每6个月检查一次。无进展生存期由中央机构评审。病理反应在本地评估并由两位不知情病理学家在中心确认。完全反应定义为切除标本和取样淋巴结中没有残留的活性肿瘤细胞。非完全反应定义为切除标本和取样淋巴结中仍存在任何残留的活性肿瘤细胞，包括主要病理反应（major pathological responses，MPR）（即≤10%的残留活性肿瘤细胞）和不完全病理反应（major pathological responses）（即＞10%的残留活性肿瘤细胞）。
患者在每21天的治疗周期前进行实验室血液检查（包括全血细胞计数和生化参数）。不良事件和异常实验室结果的分级采用美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准4.0版。研究人员根据方案和监管指南评估治疗相关不良事件。
紫杉醇和卡铂的剂量可根据需要进行调整，但nivolumab不可调整（特别是对于4级中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少性发热、血小板减少症或贫血，按照试验方案中指定的两个剂量水平进行）。如果出现不良反应，治疗可能会中断或延迟，并可以在满足方案中指定的治疗继续标准（见附录1）后恢复。
撤回标准包括患者的同意撤回、不可忍受的毒性的发展、不符合研究要求、出现并发疾病或任何其他可能严重危及患者安全的情况（由研究者决定）。
试验终点
主要终点是24个月的无进展生存期（PFS），这在之前已报道过。次要终点包括毒性特征、5年的无进展生存期和总体生存期（OS）。5年的生存分析是于2022年6月8日经机构审查委员会批准的方案修正。之前发表的次要终点包括降期、完全切除率、手术结果、病理反应和影像学反应。PFS定义为从诊断到肿瘤客观进展或因任何原因死亡的时间。OS定义为从诊断到因任何原因死亡的时间。预先指定的探索性终点涉及确定PD-L1、TMB或ctDNA是否作为生存的预测生物标志物。方案中预先指定的其他探索性终点已在其他地方发表。
结果
在2017年4月26日至2018年8月25日期间，共有51名患者被纳入评估，最终46名患者（34名男性[74%]，12名女性[26%]，中位年龄63岁[IQR 58–70]）在18个中心入组。整个患者队列均为统一的IIIA期诊断。基线特征见附录1（第8、9页）。
所有患者均接受了三个周期的纳武单抗联合化疗的新辅助治疗（除了一名决定退出研究且仅完成两个周期的患者）。有5名（11%）患者未接受手术。在41名接受手术的患者中，4名（10%）未接受辅助治疗，而有37名（90%）至少接受了一个周期的辅助纳武单抗治疗（中位周期数为16[IQR 16–16]）。在这37名患者中，有33名（89%）接受了至少一半（九个或更多）的计划辅助治疗周期，29名（78%）完成了全部计划辅助治疗周期（附录1，第12页）。
所有患者的随访在纳入后达到60个月时结束。截至2023年7月10日，最后一名入组并存活的患者达到了这一随访期限。有一名（2%）患者在随访36.4个月时失访（由于撤回同意）。
在中位随访60.0个月（IQR 60.0–60.0）期间，46名患者中有11名（24%）报告病情进展。病情进展后的挽救治疗在附录1（第10页）中总结。此外，有14名（30%）患者死亡；其中9名（20%）由于复发，另有5名（11%）的死亡与肺肿瘤进展无关（3名[7%]因COVID-19，1名[2%]因肺炎，1名[2%]因胰腺癌）。
在未进行手术且出现疾病进展的5名患者中，有3名（7%）因癌症特异性原因死亡，而在进行过手术且随后出现疾病进展的41名患者中，有6名（13%）死亡（其中三名为不完全病理反应，两名为MPR，一名为pCR；见图1A）。
根据意向治疗人群的分析，5年的无进展生存率为65.0%（95% CI 49.4–76.9），5年的总生存率为69.3%（53.7–80.6；见图1B）。在一项事后分析中，对因非肺癌相关原因死亡且无肿瘤活性的五名患者进行删失处理后，5年的无进展生存率为75.8%（60.6–58.8），5年的总生存率为82.2%（67.6–90.7；附录1第13页）。在另一项事后分析中，病情进展状态患者的中位进展时间总体为22.5个月（IQR 13.5–28.7），排除非肺癌相关死亡后为17.3个月（8.8–22.9）。
在进一步的事后分析中，按照方案治疗的人群（37名患者）具有5年PFS率为75.4%（95% CI 58.0–86.4），5年OS率为78.0%（60.8–88.4；附录1第14页）。与这些患者相比，不按方案治疗的人群（9名患者）表现出较差的预后，5年PFS率仅为22.2%（95% CI 3.4–51.3；风险比[HR] 5.7，95% CI 1.3–23.6；p<0.0001），5年OS为33.3%（7.8–62.3；HR 5.3，95% CI 1.1–26.1；p=0.0005；附录1第15页）。
所有治疗引发的不良事件均被确定为治疗相关性不良事件（TRAEs）。在新辅助治疗期间，46名患者中有43名（93%）出现了TRAEs，其中14名（30%）出现了3级或更严重的TRAEs（见表1）。在辅助治疗阶段，37名患者中有32名（86%）报告了1级或2级TRAEs，而7名（19%）患者出现了3级或4级TRAEs（见表2）。新辅助治疗期间最常见的3级或更严重的TRAEs为血清淀粉酶增加（3名[7%]）和发热性中性粒细胞减少症（3名[7%]）；在辅助治疗阶段，最常见的不良反应是血清淀粉酶升高（4名[11%]）和血清脂肪酶升高（3名[8%]）。严重不良事件包括新辅助期的血清脂肪酶升高（1名[2%]）和中性粒细胞减少症（1名[2%]），以及辅助期的血清脂肪酶升高（1名[3%]）。此外，在随访期间有1名（2%）患者被诊断为胰腺癌。在新辅助治疗期间，没有任何不良事件导致治疗中断、剂量减少、手术延误或死亡。然而，由于在新辅助治疗期间出现的TRAEs，有3名（7%）患者无法接受辅助纳武单抗（2名[4%]患出现血液毒性，1名[2%]出现肾功能不全）。由于TRAEs，5名（14%）患者在辅助治疗阶段中止了纳武单抗治疗。在整个随访期间，没有报告任何治疗相关的死亡，也没有观察到意外的长期毒性。
关于复发模式，11例复发中有3例（27%）仅为局部复发，3例（27%）为局部和远处复发，4例（36%）仅为远处复发，另1例（9%）基于临床症状的恶化被临床确定为复发。在一项事后分析中，结果显示仅局部复发与其他复发病例在进展时间或总生存期上没有差异（附录1，第16页）。
在随后的事后评估中，pCR后复发的两名患者（13号和51号患者）均表现为仅远处复发模式（都在中枢神经系统）。相比之下，在未达到完全病理反应的患者中，9例复发中有6例（67%）具有局部复发（Fisher检验p=0.18）。此外，4例（36%）复发出现在中枢神经系统（其中包括2例pCR，1例MPR，以及1例未切除），其事件发生时间和患者生存期与非中枢神经系统复发相似。中枢神经系统复发患者的中位PFS为17.3个月（95% CI 0–39.5），中位OS为33.2个月（5.8–60.6），而非中枢神经系统复发患者的中位PFS为16.9个月（5.1–28.7），中位OS为26.1个月（18.6–33.5）（附录1，第17页）。关于中枢神经系统复发患者的基线肿瘤基因组变异数据仅限于3位患者：13号患者在组织和血液中均检测到EGFR外显子19缺失，51号患者在组织中检测到KEAP1突变，在血液中检测到KRAS突变，而52号患者除在组织和血液中检测到一个TP53突变外，未发现其他相关突变。
事后分析表明，基线临床特征与PFS或OS之间没有统计学显著相关性，除了ECOG体能状态为1的患者，其总体生存期较ECOG体能状态为0的患者更差（见图2，附录1第11页）。
在治疗期间发展出的临床特征的事后分析显示，未进行手术的5名（11%）患者预后比进行肿瘤切除的41名（89%）患者要差。然而，当与进行手术但未接受辅助治疗的4名（9%）患者相比时，这种差的预后似乎有所减弱（附录1第18页）。
通过事后分析发现，肿瘤被切除且呈现主要或不完全病理反应的患者（即非pCR；在41名进行肿瘤切除的患者中有15名[37%]）的长期预后要比那些达到pCR的患者（即0%存活肿瘤细胞；41名患者中的26名[63%]；见图3A）差。pCR患者的5年PFS和OS率分别为92.0%（95% CI 70.5–97.9）和95.8%（73.9–99.4）；而非完全病理反应患者的生存率分别为60.0%（31.8–79.7）和66.0%（36.5–84.3）。在达到pCR的26名患者中，只有2名（8%）出现了肿瘤进展（分别是具有EGFR和KEAP1突变的13号和51号患者）。根据RECIST标准的临床反应（完全反应和部分反应对比疾病稳定）在事后评估中与PFS或OS率没有相关性（附录1，第19页）。
在分析辅助治疗持续时间对生存的影响时，事后分析考虑了观察到的病理反应类型，因为这些反应在长期生存中非常重要。在达到pCR的26名患者中，有22名（85%）完成了至少50%的辅助治疗周期，而在未达到pCR的15名患者中，这一比例相似（11名，占73%）。在接受少于50%辅助治疗周期的8名患者中，5名（63%）是由于毒性导致治疗中止（附录1，第20页）。
关于pCR患者亚组的生存分析，只有4名（15%）患者接受了少于50%的辅助治疗周期。其中两名因COVID-19去世并被记为数据删失，一名在27.3个月时肿瘤进展并于33.2个月时去世，另一名在数据截止时仍无疾病证据。在接受至少50%辅助治疗周期且达到pCR的患者中，其5年无进展生存率为95.5%（95% CI 71.9–99.3），数据截止时无死亡记录（附录1，第21页）。
在非完全病理反应（即不完全和主要病理反应）的亚组中（n=15），接受少于50%辅助治疗周期的患者（n=4）似乎表现出较差的PFS。在OS率方面没有观察到统计学显著差异。对于接受少于50%辅助治疗周期的非完全病理反应患者，其5年PFS率和OS率分别为25.0%（0.9–66.5）和50.0%（5.8–84.5）；相比之下，接受至少50%辅助治疗周期的患者的生存率分别为72.7%（37.1–90.3）和71.6%（35.0–89.9）（见图3B）。
对基线肿瘤特征与生存率的事后分析结果如下：诊断时的PD-L1水平（TPS ≥1%）和TMB（队列中值为5.89个突变/兆碱基）均与无进展生存率或总体生存率无相关性（见图4A、B）。对PD-L1和TMB的其他阈值测试也未显示与无进展生存率或总体生存率的相关性（附录1，第22页）。然而，存在STK11、KEAP1、RB1或EGFR突变与较差的无进展生存率相关，但在总体生存率上无统计学显著差异。仅考虑KEAP1状态时，具有KEAP1突变肿瘤的4名患者中有3名（75%）发生疾病进展并去世（附录1，第23页）。低T细胞受体克隆多样性的患者显示总体生存率数值上较低（附录1，第24页）。肿瘤免疫预后评分为3或更高的患者显示出显著改善的无进展生存率和总体生存率，其5年无进展生存率和总体生存率均为100%（95% CI未定义)，而评分为2或更低的患者，这些生存率分别为46.2%（19.2–69.6）和53.8%（24.8–76.0）（附录1，第25页）。
事后分析显示，较高的基线突变等位基因比例（即总和突变等位基因比例[sumMAF]≥1%）与较短的PFS率和OS率相关（图4C）。对于基线sumMAF≥1%的患者，其5年PFS率和OS率分别为48.6%（19.2–73.0）和56.3%（24.4–79.1）；相比之下，sumMAF<1%的患者的生存率分别为83.8%（65.3–92.9）和86.2%（67.1–94.6）。值得注意的是，在基线sumMAF<1%的5名疾病进展患者中，有4名（80%）具有与预后较差相关的突变（1名EGFR突变，3名KEAP1突变）。此外，ctDNA的清除（即新辅助治疗后不可检测或sumMAF<0.1%）与更好的OS率有关，相比之下，未能清除ctDNA的患者表现较差（图4D）。ctDNA清除患者的5年PFS率和OS率分别为85.2%（95% CI 65.2–94.2）和92.3%（72.5–98.0）；而在新辅助治疗后仍检测到ctDNA的患者中，生存率分别为60.6%（29.4–81.4）和59.2%（27.9–80.7）。此外，ctDNA的清除与获得的病理反应无关。在达到pCR的患者中，ctDNA清除与PFS率和OS率无关；然而，在未达到pCR的患者中，ctDNA清除在OS率方面的预测价值明显（附录1，第26页）。
最后，在一项事后评估中，治疗期间出现的 KRAS 或 PIK3CA 突变（而非基线突变）与更差的PFS和OS有关（附录 1 第 7、27-29 页和附录 2）。
讨论
这项研究的结果支持化疗联合免疫疗法在意向治疗人群中在5年PFS和OS方面的长期益处，分别为65.0%（95% CI 49.4–76.9）和69.3%（53.7–80.6）。在NADIM试验中，从29个月开始没有出现与肿瘤相关的复发，这表明在3年后仍无疾病迹象的患者可能被视为治愈。这一点非常有意义，因为关于新辅助化免疗法的长期益处和临床相关性存在不确定性，当前的重要研究（如CM816、77T、AEGEAN或KN671）都未达到我们设定的最短随访期。此外，本研究也没有观察到晚期毒性或与治疗相关的死亡迹象。
考虑到NSCLC特异性事件，达到pCR的患者具有更好的5年生存率，这表明pCR可能是长期生存的替代指标，也是新辅助研究中的一个重要因素。
在这种情况下，治疗前ctDNA总和突变等位基因比例（sumMAF）≥1%与较差的预后相关，而在新辅助治疗后，ctDNA的清除是改善PFS和OS的良好预测指标。对于ctDNA不可检测的患者，其OS是ctDNA可检测患者的六倍，这使得ctDNA响应成为决策中一个有价值的工具，尤其对那些预后较差的患者，例如未达到pCR或未接受手术的患者，这些患者通常缺乏病理学检测带来的预后信息。同样，未接受手术但清除了ctDNA的患者在经过5年随访后仍无疾病进展，这为手术在这些患者中的作用开启了一个有趣的研究领域。
目前，对于新辅助化免疗法后的辅助治疗价值仍存在争议。在病理反应不完全的患者亚组中，那些接受不到50%辅助治疗周期的患者似乎表现出较差的PFS。这一结果与最近进行的CheckMate-77T研究中所呈现的结果一致。尽管由于样本量较少，我们无法排除pCR患者对辅助治疗依从性的益处，但似乎在病理反应不完全的患者中，辅助治疗的依从性可能改善预后。
关于生物标志物，PD-L1 TPS和TMB单独使用似乎都无法可靠地预测PFS或OS。在新辅助免疫治疗5年随访中，这些生物标志物的类似结果强调了在围术期间需要新的生物标志物，并且结合不同标志物形成一个评分系统，例如本文所提供的肿瘤-免疫预后评分（Tumor-Immune Prognostic Score），可能具有重要价值。
这项研究的局限性包括样本量小、缺乏对照组，这需要谨慎解读亚组分析的结果。然而，这项研究结果为未来的三期临床试验奠定了重要的基础，并在这一领域提供了有价值的见解。
NADIM是首个调查围术期化疗联合免疫治疗价值并提供5年生存信息的试验。此结果显示出令人鼓舞的长期益处，并支持将围术期化疗联合免疫治疗作为潜在可切除的IIIA期NSCLC患者的标准治疗方案。且没有观察到令人担忧的安全性数据或意外的长期毒性。
翻译及审校：王子民
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