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痒痒，是一种非常难以言喻的感觉。它不像疼痛那么庞大，令人害怕或恐惧，也不像酸麻那样突然而至，盘桓许久。痒痒这件事儿非常私密，感觉问题不大，却总令人抓狂。当痒痒袭来时，不管周遭是什么环境，若不及时挠一挠，它便立时变成一个大问题，让人尴尬不已。
图源：ESTHER AARTS
痒痒，是一种非常难以言喻的感觉。它不像疼痛那么庞大，令人害怕或恐惧，也不像酸麻那样突然而至，盘桓许久。痒痒这件事儿非常私密，感觉问题不大，却总令人抓狂。当痒痒袭来时，不管周遭是什么环境，若不及时挠一挠，它便立时变成一个大问题，让人尴尬不已。
曾经有科学家在《免疫》杂志上将“痒痒”描述为“最邪恶的感觉之一”。在但丁的《神曲•地狱》中，造假者获得的惩罚是“永远不能缓解的强烈瘙痒”。可见，痒痒的威力。
痒痒，是夏天蚊子送来的“红包”，是秋冬干燥带来的“赠品”，是皮肤某处突然的“造反”……这种奇妙的感觉，吸引科学家研究了好几个世纪，试图揭秘引起瘙痒的原因和机制。然而，数百年来，瘙痒治疗的依然没有什么进展。
好消息是，这种情况终于要开始改变了。在过去的十年里，科学家们在了解瘙痒的生物学基础方面已经取得了进展，正在逐渐捋清究竟是什么导致了瘙痒。
如古斯塔夫•多雷 （Gustave Doré） 于 1892 年绘制的插图所示，瘙痒曾经在《神曲》中作为一种地狱的惩罚
图源：GUSTAVE DORÉ / WIKIMEDIA COMMONS
疼痛，曾被认为是瘙痒的起点。
“痒，可能和慢性疼痛一样具有破坏性。”耶鲁大学医学院专门研究瘙痒的研究员罗伯特•拉莫特 （Robert LaMotte）说，有些瘙痒源于人体内分泌失控，有些则是神经、心理因素导致。蚊子叮咬的急性瘙痒很快就会褪去。但慢性瘙痒却顽固且持久。在人群中，大约有7% 的人会遭受这种慢性潜在的折磨。除了不停抓挠的持续冲动之外，瘙痒还会导致睡眠不足、抑郁，让生活质量急剧下降。
瘙痒曾经被认为是疼痛的“低级版本”。上个世纪二十年代，欧洲生理学家和疼痛研究员马克斯•冯•弗雷（Max von Frey）在一项有影响力的研究中记录了轻微的皮肤刺痛会带来瘙痒的后遗症。这一结论在该领域的影响持续了几十年。后来，科学家们发现，瘙痒和疼痛之间的转化并不是必然联系，两者之间的神经通路虽然紧密交织，却并不是此消彼长的关系。瘙痒只是疼痛的一个“子集”的说法开始瓦解。
2007 年，“瘙痒”终于摆脱了“痛苦”的阴影，在科学界拥有了自己专门的“地盘”。那一年，《自然》杂志上的一篇开创性论文报道了第一个专用的瘙痒受体——中枢神经系统神经细胞上的一种蛋白质。它对瘙痒有特异性反应，但对疼痛没有反应，这表明这种感觉可能会通过自己的独立通路到达大脑。
该项研究团队——圣路易斯华盛顿大学医学院研究团队表示，经过工程改造的、缺乏这种“胃泌素释放肽”受体基因的小鼠，仍然可以感到疼痛，但几乎感觉不到痒。他们认为，找到瘙痒传达的路径是揭秘瘙痒的关键一步。
自从发现第一个瘙痒受体以来，研究人员发现了更多导致慢性瘙痒的“参与者”，可以将其与急性瘙痒区分开来。例如，慢性瘙痒和急性瘙痒是由不同的神经元组传递的，这些神经元沿着神经系统中自己的专用轨道发送信号。当研究人员在健康志愿者的实验中模拟慢性瘙痒时，MRI 扫描显示，这两种瘙痒会刺激不同的大脑活动模式。
我们对瘙痒的了解有助于为某些疾病患者找到缓解症状的方法。比如，某些肝病患者瘙痒症状可能源于器官移植；一些抗癌药也会引起瘙痒等。
瘙痒的途径有很多。但科学家们发现了两种独立的神经元亚型，它们将瘙痒信息传递到脊髓和大脑。组胺通路（左）主要与急性瘙痒有关，当蚊子叮咬等触发因素刺激身体免疫系统释放组胺时，组胺通路（左）就会激活组胺受体。非组胺瘙痒（右）可由多种内部和外部触发因素引发，包括细胞因子等免疫系统分子、蛋白酶和抗疟药氯喹。在触发器激活任一途径中的受体后，酶被启动，刺激离子通道打开，促使神经放电并将瘙痒信号发送到脊髓和大脑。
多年来，研究人员一直专注于组胺驱动的瘙痒这个‘唾手可得“的成果。这种瘙痒更容易研究，部分原因是它由单一化合物驱动。实验者可以在皮肤上涂抹或注射已知的刺激物，诱使身体产生组胺，产生熟悉的韦尔蒂反应，可以用可的松等抗组胺药来缓解。但大多数持续超过 6 周的慢性瘙痒并不涉及组胺。导致慢性瘙痒的途径要复杂得多。
现在，科学家们将研究的重点重新放在慢性非组胺瘙痒上。他们试图通过更为传统的方式开展研究——先让实验者“痒起来”。
引发特定类型的瘙痒并不像看起来那么简单。
耶鲁大学医学院研究员罗伯特•拉莫特 （Robert LaMotte）团队，取下一种名叫cowhage的豆科植物的细毛去刺激受试者的皮肤。这些细毛的尖端仅有几微米，却能让不小心摸到它们的人吃到苦头。因为这些细小的毛毛中含有一种不寻常的化合物，称为毛豆素，会迅速引起瘙痒，但不会激活组胺，非常适合开展此项实验。
研究人员用大约10个小小的细毛被刺入受试者皮肤浅表约0.2毫米。短则30秒，长则20分钟，受试者便会感到强烈的瘙痒和灼痛。接下来，研究人员将提取的人类细胞与粘液素在培养皿中一起培育，以梳理哪些受体蛋白可能正在接收并响应传入的瘙痒。最终发现，PAR2和 PAR4两种类型受体产生了反应。
某些豆科植物的刺会引起不涉及组胺的瘙痒，使研究人员能够研究这种复杂且经常令人困惑的非组胺瘙痒。研究人员通过将针状物贴在一块带有指甲油的手术海绵上来制作一个“针刺插入器”，用它来促使人们发痒。
图源：R.H. LAMOTTE 等人 / 神经生理学杂志 2009
与此同时，约翰霍普金斯大学研究员Xinzhong Dong团队用小鼠来精确定位真正具有瘙痒特异性的神经末梢。他们找到那些特定的神经元，犹如找到了瘙痒的“开关”。京都大学皮肤病学研究员 Akihiko Ikoma 团队则采取了机械的方法。他们没有依赖化合物，而是开发了一种以特定频率振动的小线环。当其触碰到人们脸上的细毛时，就会产生瘙痒。这两种方法都是希望识别不同类型瘙痒特有的神经元和通路，最终研发出可以缓解慢性瘙痒的药物。
其实，不仅仅是人会发痒，鱼类、鸟类、灵长类，动物们都有挠痒痒的需求。然而，关于瘙痒的复杂回路，还有更多谜题需要解开。特别是痒与痛交织在一起的本质仍然难以解开。
有科学就认为，这两种感觉的产生源于身体的自我保护，痛感让动物保持对环境的警惕，及时从危险中撤离；瘙痒引起的抓挠可以赶走寄生虫，并唤醒免疫细胞去应对局部组织感染引发的炎症。此外，痛和痒还有奇特的重叠，当人们用力挠痒时会产生轻微的痛感，可以遮盖痒的难受。
科学界仍在致力于解决这些问题。在找到根治慢性瘙痒的特效药之前，最管用的方法也许还是——挠挠。
Scratching away: The complexities of chronic itch | Knowable Magazine。
10.1146/knowable-110520-1
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