1 （增补印刷）神经科学实用图书推荐——《鼠脑应用解剖学》【科学出版社】
糖尿病脑病（DE）是2型糖尿病（DM2）的一种严重并发症，影响患者的认知功能。DE患者的脑磁共振成像通常显示白质区域的脱髓鞘改变，而这种改变在DM2早期已经出现，甚至早在出现神经症状之前。研究发现，即使在血糖控制良好的情况下，DM2患者也可能发展出脱髓鞘，表明DE中的髓鞘损伤可能与高血糖没有直接联系。
人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）过度分泌导致脑白质脱髓鞘是DE的重要病理基础。然而，为何生成髓鞘的少突胶质细胞相比神经元更易受到损伤，并不清楚。
Neuroscience Bulletin在2024年第10期发表了来自河北医科大学第一医院邢媛、田书娟、马晓伟研究团队完成的题为“Inhibition of YIPF2 Improves the Vulnerability of Oligodendrocytes to Human Islet Amyloid Polypeptide”的研究论文，对DE的病理机制进行了深入探讨，特别关注了hIAPP在其中的作用，揭示了一种影响跨膜转运蛋白MCT1功能的YIPF2蛋白对hIAPP介导的DE发病机制的潜在影响。
研究人员首先从临床实验入手，采用脑MRI成像和认知量表，评估患者脑白质损伤和认知功能。研究结果显示，DM2患者血清中hIAPP浓度与脑白质损伤程度呈正相关，与认知评分呈负相关（图1）。这一结论，在动物实验中，同样得以验证。
图12型糖尿病患者血清中hIAPP的浓度与脑白质损伤程度呈正相关，与认知评分呈负相关。
单羧酸转运体（MCTs）是人体中最主要的一种转运单羧酸的蛋白，在调控脑细胞pH稳态中发挥重要作用，通常需要与对应的辅助蛋白结合，才能发挥转运动能。研究人员以“少突胶质细胞、神经元各自表达不同的MCTs亚型”为切入点，通过体外实验证实：hIAPP可特异性妨碍少突胶质细胞表达的MCT1亚型与其辅助蛋白CD147的结合，导致MCT1转运功能障碍，造成酸中毒；而神经元表达的MCT2亚型，与其辅助蛋白gp70的结合不受hIAPP的影响，仍可维持自身pH稳态。
因此，研究人员猜测若能增加少突胶质细胞CD147上膜量，提高MCT1-CD147二者的结合机会，是否可以改善DE的髓鞘损伤。沿此思路，研究人员采用液相色谱-串联质谱联用（LC-MS/MS）方法，通过蛋白质组学差异分析，筛选出了调控CD147上膜量的重要靶点YIPF2，并利用YIPF2-cKO转基因小鼠和siRNA技术，从动物、细胞层面，明确了YIPF2在改善 DE 认知障碍中所起的关键作用（图2）。
图2 hIAPP可特异性阻碍MCT1与其辅助蛋白CD147的结合，导致MCT1乳酸转运功能障碍，导致少突胶质细胞酸中毒。
综上所述，DE患者脑白质脱髓鞘与hIAPP可特异性妨碍少突胶质细胞MCT1与其辅助蛋白CD147结合有关。通过抑制YIPF2可增加CD147的上膜量，优化MCT1和CD147的结合，从而改善hIAPP介导的少突胶质细胞酸中毒以及随后的DE脱髓鞘。
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Zhang N, Ma X, He X, Zhang Y, Guo X, Shen Z, et al. Inhibition of YIPF2 improves the vulnerability of oligodendrocytes to human islet amyloid polypeptide. Neurosci Bull 2024, 40:1403–1420.
https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01263-6
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