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2024年10月15日，清华大学生命科学学院、清华-IDG麦戈文脑科学研究院钟毅课题组在Cell Reports上发表了题为“Identification of GABAergic Subpopulations in the Lateral Hypothalamus for Home-Driven Behaviors in Mice”的研究论文，揭示了大脑如何处理家相关的信息并触发相关的情绪行为反应。
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家（领地、巢）对绝大多数动物而言都是极其重要的，甚至是一切行为的空间中心，达尔文在著作《进化论》中也描述“……it may be here remarked that most animals and plants keep to their proper homes, and do not needlessly wander about; we see this even with migratory birds, which almost always return to the same spot”。在心理学的研究中，家也被证明是具有特殊意义的环境，对情绪和行为都有着显著的调节作用。但是在模式动物的研究中，与家相关的行为研究较少，其背后的神经环路机制目前也不明确。基于此，研究团队使用小鼠作为模式生物，设计并改进了一系列家相关行为的实验范式，结合神经活动记录与调控技术，揭示了外侧下丘脑（lateral hypothalamus, LH）中的GABA能神经元如何响应家相关信息，并通过不同的下游投射路径介导不同类型的家相关行为。
小鼠居住笼（home cage）的环境信息，特别是垫料，在之前的研究中通常被用来促进实验动物在行为学中的本底活动以帮助行为学测试的有效进行，包括探索、焦虑与睡眠等行为，也被报道可以引发奖赏相关脑区的神经发放。但以家相关行为为核心的行为范式及其背后的神经尚未被系统地研究过。研究人员首先设计了一系列检测家相关行为的范式，以实现测试居住笼垫料对小鼠一系列行为的影响。基于这些行为范式，研究发现，一方面，家相关的信息可以缓解小鼠的恐惧和焦虑行为；另一方面，它可以促进防御、交配等社会行为的发生。
图1.家相关信息对情绪行为的影响
基于以上开发的范式，研究人员进一步探索了其背后的神经环路机制。通过c-Fos、钙活动记录的手段，研究人员发现外侧下丘脑中的GABA能神经元（LHGABA神经元）特异性响应家相关信息的刺激。进一步地，操纵LHGABA神经元可以双向调控家相关的多种行为。更有意思的是，小鼠对家的表征并不是一成不变的，在更换居住笼的垫料后，小鼠会在2天之后基于新的环境信息逐渐形成家的概念。利用活动特异性依赖的标记系统操纵这些新垫料激活的LH神经元，同样可以实现调节家相关的情绪缓解与社交行为。
图2.LHGABA神经元对家相关信息的响应
以上实验揭示了LH可能是处理家相关信息中心，但相比于纯粹的情绪相关行为，家相关行为的内容更为复杂，对于家，动物既有处在其中放松或起始社交的正向情绪，也会在家中产生抵御入侵者的攻击行为。这种高维复杂的行为过程，是如何被一个脑区中的一类群神经元所统一调控的？为了回答这一问题，研究人员对LHGABA神经元下游在这些行为中的作用进行了进一步的探索。实验发现，由LHGABA神经元起始到腹侧被盖区（VTA）的神经投射路径主要负责缓解与厌恶情绪相关的反应，而不参与社交防御行为；而向导水管周围灰质区（PAG）的投射则更多与防御和警惕行为相关，并不参与缓解焦虑与恐惧的行为。
图3.LHGABA神经元不同下游差异性调控家相关行为
家这类包含复杂情绪并存在广泛影响的高维度概念是如何在大脑中表示并引发特定行为的？解析这一问题背后的神经环路机制是亟待解决的关键问题。该研究也为此类问题提供了一个可能的环路范本，即表征复杂概念的脑区可以通过不同的投射调节来实现同一概念驱动的不同具体行为的调控。
图4.家相关的多种行为整合调控的模型
该研究系统性揭示了与家相关的多种行为背后统一的神经环路机制，表明LHGABA神经元是背后的处理中心，通过不同的下游投射分别调控由家相关信息引发的抑制恐惧、缓解焦虑、促进社交、抵抗入侵等多样的行为。研究人员认为，进一步研究不同类型的GABA能神经元及其投射区，有望为探索与焦虑症、抑郁症和社交障碍等情感障碍相关的大脑机制提供新的思路。同时，该研究也为开发治疗焦虑和其他情感障碍的新策略，在行为学层面和神经环路层面提供了理论基础。
清华大学生命科学学院博士后苏晓雅、北京智源人工智能研究院类脑模型组研究员雷博、清华大学生命科学学院博士生贺郡玥为本文的共同第一作者，清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院钟毅教授和雷博研究员为论文的共同通讯作者。加拿大多伦多大学附属病童医院神经科学与心理健康中心的研究员刘云龙博士、北京大学的博士生王奥、清华大学生命科学学院毕业生唐义凯博士、清华大学生命科学学院博士生刘蔚煊为该研究做出了重要贡献。清华-IDG/麦戈文脑科学研究院周牧、苑克鑫和米达课题组分享了部分研究所用小鼠品系。中山大学医学院李乾副教授在实验设计上给予了宝贵建议。本研究受到国家自然科学基金创新群体项目（32021002），科技创新2030脑计划项目（2022ZD0204900），清华-北大生命联合中心等资助。
钟毅
教授，清华大学生命学院
研究员，清华-IDG/麦戈文脑科学研究院
研究员，清华-北大生命联合中心
原文链接：
doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114842
报道来源：THU_McGovern
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