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来源：BioArtMED
BIN1（桥接整合因子1）蛋白最初被确定为一种肿瘤抑制因子，可与癌蛋白MYC相互作用并抑制其活性。近年来，全基因组关联研究（GWAS）确定了BIN1基因周围的遗传变异是迟发性阿尔茨海默病（AD）的重要风险因素。临床研究发现BIN1主要神经元亚型isoform 1在AD患者脑内显著减少，但该分子事件的下游效应并不清楚。之前的AD相关研究发现BIN1主要与Tau而非Aβ病理密切关联，并可调节谷氨酸能神经元的突触前与突触后功能，但较少有研究者从上游的细胞过程层面探讨BIN1的细胞生物学功能。
近日，南京医科大学基础医学院盛呈雨团队在国际自噬领域期刊Autophagy杂志发表题为BIN1 deficiency enhances ULK3-dependent autophagic flux and reduces dendritic size in mouse hippocampal neurons的研究论文。
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在本研究中，研究者发现RNA干扰敲降Bin1导致小鼠海马神经元的树突规模下降，在海马CA1区立体定位注射表达shBin1的腺相关病毒，磁共振成像揭示注射部位周边组织体积显著下降，且小鼠在巴恩斯迷宫测试中表现出空间参考记忆能力的受损。机制研究发现上述树突损伤并非源于某个发育程序受阻，而是伴随了自噬的过度激活，使用氯喹抑制溶酶体酸化有效缓解了Bin1敲降导致的树突退化。进一步，研究者发现不受mTORC1抑制的ULK3被招募参与了自噬起始，通过AAV介导的RNAi降低神经元中的ULK3表达，或者使用一个广谱的受体酪氨酸激酶抑制剂SU6668降低ULK3活性，均可显著减轻Bin1敲降引起的海马体积减少和空间记忆衰退。由于海马萎缩是AD中的常见病理改变，该工作提示AD患者中神经元BIN1的减少可能是一个重要的分子事件，通过上调自噬参与驱动海马结构与功能损伤，而抑制ULK3有潜力减轻这些不良影响。
巨自噬/自噬是通过溶酶体降解细胞内容物的一种保守的分解代谢过程。自噬通过降解神经突起中的细胞器和重要蛋白，负调控轴突或树突网络的规模。使用各种自噬抑制剂处理神经元，然后通过LC3-II水平的变化幅度来评估自噬通量，研究者发现shBin1组神经元的自噬通量更高，使用氯喹抑制自噬恢复了shBin1神经元的树突规模。
由于上述树突规模下降源于自噬而非某个发育程序缺陷，BIN1缺失也可能影响成熟神经元的树突规模。为检验这一假设，研究者构建了一个腺相关病毒，表达靶向所有小鼠Bin1亚型的shRNA，通过立体定位注射到海马CA1区。MRI扫描发现在AAV-shBin1小鼠中，注射位点周边的CA1区域显示出显著的体积减少。巴恩斯迷宫测试发现AAV-shBin1小鼠具有更差的长期记忆能力。
SU6668是一个受体酪氨酸激酶的广谱抑制剂，在肿瘤治疗领域被一期临床初步证明了安全性，之前研究发现SU6668可以有效抑制ULK3活性。使用SU6668处理shBin1组原代海马神经元，研究者发现树突退化被有效阻止；同时，SU6668显著减轻了AAV-shBin1小鼠的海马体积区域性下降和海马依赖的空间记忆损伤，支持ULK3是BIN1下游的一个关键效应蛋白和潜在有效干预靶标。
模式图
如上图所示，本工作提出如下模型：BIN1缺乏导致AKT/TFEB途径的ULK3表达增加，ULK3与其它上调的自噬基因一起增强自噬，导致海马神经元树突规模下降，并在小鼠层面上表现为磁共振成像可见的海马区域性体积损失，以及海马依赖的空间记忆损伤。作为BIN1下游的关键效应蛋白，抑制ULK3有潜力消除上述不良影响，同时，由于ULK3不负责常规的自噬起始，靶向ULK3可能具备高细胞选择性和低副作用的优势。
南京医科大学盛呈雨副教授为本研究通讯作者，硕士研究生金昱曦为本研究第一作者。
原文链接：
Jin Y, Zhao L, Zhang Y, Chen T, Shi H, Sun H, Ding S, Chen S, Cao H, Zhang G, Li Q, Gao J, Xiao M, Sheng C. BIN1 deficiency enhances ULK3-dependent autophagic flux and reduces dendritic size in mouse hippocampal neurons. Autophagy. 2024 Sep 10:1-20. doi: 10.1080/15548627.2024.2393932. Epub ahead of print. PMID: 39171951.
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