引用本文
戚 鸣，张建平，陈峙昊，等. 177Lu-DOTATATE治疗GEP-NE的体外辐射剂量学研究［J］. 肿瘤影像学, 2024, 33 (5): 501-507.
通信作者：宋少莉 E-mail: shaoli-song@163.com
通信作者简介
宋少莉，复旦大学附属肿瘤医院核医学科主任兼上海市质子重离子医院核医学科主任，复旦大学附属肿瘤医院福建分院核医学科主任，上海分子影像探针工程技术研究中心主任。上海市领军人才，上海市优秀技术带头人，上海市最美女医师，复旦大学“钟扬式”好老师。中华医学会核医学分会第十二届委员会肿瘤影像学组副组长，中国核学会核医学医师分会第十届理事会常务理事，中国医师协会核医学医师分会委员，上海市抗癌协会肿瘤核医学专委会主任委员，上海市核学会实验核医学与核药学主任委员，上海市医学会第十届核医学分会副主任委员。担任《肿瘤影像杂志》副主编，《中华核医学与分子影像杂志》和《中国癌症杂志》常委编委。主持国家自然科学基金（含重点）6项，专利15项，商业转化专利5项，在SCI收录期刊上发表论文116余篇。
177Lu-DOTATATE治疗GEP-NE的体外辐射剂量学研究
戚 鸣1，2，3，4，5，张建平1，2，3，4，5，陈峙昊1，2，3，4，5，杨洪星1，2，3，4，5，乔 莹1，2，3，4，5，黄正文1，2，3，4，5，唐亦睿1，2，3，4，5，刘 菲1，2，3，4，5，徐俊彦1，2，3，4，5，宋少莉1，2，3，4，5
1.复旦大学附属肿瘤医院核医学科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 ；
2.复旦大学生物医学影像研究中心，上海 200032 ；
3.上海分子影像探针工程技术中心，上海 200032 ；
4.上海市质子重离子医院核医学科，上海 201315 ；
5.核物理与离子束应用教育部重点实验室，上海 200433
［摘要］ 目的：探讨177Lu-DOTATATE治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）后不同时间点患者体外辐射水平，为辐射安全及患者管理提供参考依据。方法：选择2023年5—11月在复旦大学附属肿瘤医院接受177Lu-DOTATATE住院治疗的GEP-NEN患者作为研究对象，单次静脉给予（7 618.5±241.9）MBq的177Lu-DOTATATE治疗，在给药后不同时间点，测量其正前方1 m处的周围剂量当量率，分析周围剂量当量率随时间的变化规律。结果：纳入的30例GEP-NEN患者共行78次177Lu-DOTATATE治疗，给药结束后即刻其正前1 m处的平均剂量当量率为 20.0 μSv/h。周围剂量当量率随时间呈指数衰减，其降至10 μSv/h的平均时间为3.95 h，95% CI上限时间为4.6 h。24 h内周围剂量当量率的有效半衰期为1.42 h。结论：在每次177Lu-DOTATATE治疗后，其周围剂量当量率随时间快速降低，平均3.95 h时其在1 m处的周围剂量当量率降至10 μSv/h。在4.6 h时，95%的患者可降至10 μSv/h以下。本研究为中国制定177Lu-DOTATATE治疗时患者的出院标准或患者的管理提供试验数据和依据。
［关键词］ 177Lu-DOTATATE；肽受体放射性核素治疗；周围剂量当量率；辐射剂量
［Abstracts］ Objective: To investigate the radiation levels around patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm (GEP-NEN) at different times after treatment with 177Lu-DOTATATE, and to provide a reference for radiation safety and patient management. Methods: GEP-NEN patients who were hospitalized for 177Lu-DOTATATE in Fudan University Shanghai Cancer Center from May to November 2023 were selected as the research subjects. These patients were treated with a single intravenous dose of (7 618.5±241.9) MBq of 177Lu-DOTATATE. At different time points after administration, the peripheral dose equivalent rate at 1 m in front of the patient was measured, and the change pattern of the peripheral dose equivalent rate over time was analyzed. Results: A total of 78 177Lu-DOTATATE treatments were performed in 30 GEP-NEN patients. Immediately after the end of administration, the average dose equivalent rate at 1 m in front of the patient was 20.0 μSv/h. The peripheral dose equivalent rate decayed exponentially with time, and the average time it dropped to 10 μSv/h was 3.95 h, and the upper limit of the 95% CI was 4.6 h. The effective half-life of the peripheral dose equivalent rate within 24 h was 1.42 h. Conclusion: After each 177Lu-DOTATATE treatment, the ambient dose equivalent rate decreased rapidly over time, and the ambient dose equivalent rate at 1 m dropped to 10 μSv/h at an average of 3.95 h. At 4.6 h, 95% of the patients could drop below 10 μSv/h. This study provides experimental data and basis for the formulation of discharge criteria or patient management for patients treated with 177Lu-DOTATATE in China.
［Key words］177Lu-DOTATATE; Peptide receptor radionuclide therapy; Ambient dose equivalent rate; Radiation dose
Lutetium-177（177Lu）标记的DOTATATE肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）自2001年首次用于人体以来，已被广泛应用于治疗转移性神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）患者［1-4］。目前，国内开展177Lu-DOTATATE治疗的医疗机构日益增多，治疗人数迅速增长［5-7］，且以住院治疗为主。而在国外，例如澳大利亚、加拿大和印度等国家，则常在门诊进行治疗；而英国、美国、南非等国则同时存在门诊和住院治疗［8］。国外住院治疗的典型出院标准需满足距离患者1 m处的剂量当量率低于25 μSv/h的要求［9］。然而，在中国尚无177Lu-DOTATATE 治疗的出院国家标准，不同医疗机构对患者出院时体内放射性核素活度的要求存在差异。复旦大学附属肿瘤医院作为在上海市首先开展177Lu-DOTATATE治疗的临床试验机构单位，到目前为止已收治住院治疗患者超百人次。本研究通过分析已实施177Lu-DOTATATE治疗的胃肠胰（gastroenteropancreatic，GEP）-NEN患者的周围辐射剂量测量数据，旨在为中国制定177Lu-DOTATATE治疗的出院标准提供可靠的实验数据和依据，从而达到辐射安全管理标准。
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资料和方法
1.1 研究对象
分析2023年5—11月在复旦大学附属肿瘤医院核医学科接受177Lu-DOTATATE住院治疗的GEP-NEN患者的周围剂量当量率。纳入标准：① 接受177Lu-DOTATATE住院治疗；② 可获得住院期间周围剂量当量率数据。排除标准：① 非GEP-NEN患者；② 单次治疗剂量小于5 550 MBq的患者；③ 周围剂量当量率测量不全的患者。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法
所有患者在通过静脉推注止吐药物（帕洛诺司琼）30 min后，给予复方氨基酸（包括3 g/10 mL的盐酸赖氨酸注射液8支、5 g/20 mL的盐酸精氨酸注射液5支和2 000 mL生理盐水，共计2 180 mL，混合均匀）静脉滴注。在复方氨基酸输注30~50 min期间，缓慢静脉注射177Lu-DOTATATE，给药时间需大于30 min。
1.2.2 周围剂量当量率测定方法
采用无锡通透光电科技有限公司TERM-35环境剂量监测仪测量周围剂量当量率，仪器经过上海市计量测试技术研究院华东国家计量测试中心检定，检定证书在有效期内。患者注射177Lu-DOTATATE完成后，在第0.0、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 h及出院前对其周围的剂量当量率进行测量。测量时，患者保持直立姿势，辐射剂量仪的探测器放置在距地面高度1 m，与患者水平距离1 m的位置，以反映患者作为整体对周围环境的影响。对每个测量点重复测量3次，扣除本底后取平均值，作为该测量点的周围剂量当量率。
1.2.3 数据处理方法
在理论上，周围剂量当量率与治疗剂量成正比。为了探究周围剂量当量率与时间的关系，首先将所有的周围剂量当量率按照注射7 400 MBq的标准进行标准化，标准化后的周围剂量当量率均为采用7 400 MBq治疗剂量时所对应的值，标准化方法见公式⑴。
标准化周围剂量当量率=实测周围剂量当量率/实际治疗剂量/7 400 ⑴
药物在体内的有效半衰期Te受物理半衰期Tp和生物半衰期Tb的共同影响，关系如公式⑵。
当患者作为一个整体，其周围剂量当量率与体内放射性药物的剂量成正比，两者遵循相同的衰减规律，通过对患者注射后不同时间的周围剂量当量率测量值进行指数拟合，可以估算出有效半衰期，拟合方程见公式⑶。式中，H为t时刻距离患者1 m处的周围剂量当量率，单位为μSv/h；H0为注射后即刻（t=0）距离患者1 m处的周围剂量当量率，单位为μSv/h；t为注射即刻到测量时的时间，单位为h；C为常数。
按照周围剂量当量率随时间的变化规律，对时间进行积分，可以估算出累积周围剂量当量。从t1时刻到t2时刻累积周围剂量当量如公式⑷。
1.3 统计学处理
采用SPSS 26.0软件进行数据分析。数据首先通过Shapiro-Wilk检验评估正态分布。正态分布的定量数据以x±s表示，而非正态分布的数据以M（P25，P75）表示。配对的正态分布数据使用配对样本t检验分析，非正态分布数据使用Wilcoxon符号秩检验分析。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。患者注射177Lu-DOTATATE后的有效半衰期与患者身高、体重、年龄以及治疗次数的相关性使用最小二乘法（ordinary least squares，OLS）进行多变量线性回归，通过调整后的R2值、F检验等指标评估模型的拟合优度。R2值越接近1，表示模型解释变量的能力越强。使用t检验考察每个回归系数是否显著，P＜0.05表示该自变量对因变量有显著影响。患者注射177Lu-DOTATATE后距离1 m处的剂量当量率随时间的变化使用指数拟合，使用OLS估计模型参数，通过调整后的R2值、残差分析评估模型的拟合优度。R2值越接近1，表示模型解释变量的能力越强。
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结 果
2.1 患者基本情况与治疗信息
共30例患者纳入研究（图1），年龄25~70岁，平均年龄（53±12）岁，体重45~90 kg，平均体重（64.9±11.8）kg，身高144~188 cm，平均身高（166.4±10.2）cm。患者均接受了1~4次不等的治疗，共进行了78次治疗，具体情况如表1所示。
图1 研究对象纳入及排除流程图
2.2 患者注射177Lu-DOTATATE后的有效半衰期与患者基本信息的相关性
排除无法拟合出有效半衰期或拟合决定系数R2过小的数据，共有68次治疗纳入多变量线性回归分析，结果如表2所示。调整R2=0.034，P值均大于0.05，即有效半衰期与患者的身高、体重、年龄以及治疗次数无统计学相关性。
2.3 距离注射177Lu-DOTATATE患者1 m处周围剂量当量率随注射时间的变化
患者正前方1 m的位置上，经过标准化处理后的周围剂量当量率随时间的变化结果如图2所示（n=78）。
在177Lu-DOTATATE静脉输注结束时，正前方1 m处的周围剂量当量率达到最大值，随后随着177Lu-DOTATATE在体内的代谢及经肾脏的排泄，周围剂量当量率迅速下降。经标准化注射剂量至7 400 MBq时，177Lu-DOTATATE注射即刻，即t=0时刻，正前方1 m处的周围剂量当量率平均值为20.0 μSv/h，范围在7.1~41.5 μSv/h之间。本研究中，79.5%的患者在注射后即刻周围剂量当量率低于25 μSv/h，而有3.8%的患者在注射后即刻周围剂量当量率低于10 μSv/h。
图2 注射标准7 400 MBq 177Lu-DOTATATE的患者正前方1 m处周围剂量当量率随时间的变化
2.4 患者注射177Lu-DOTATATE后距离1 m处的剂量当量
对周围剂量当量率随时间的变化进行指数拟合，结果如公式(5)所示。
拟合的R2=0.465 3，有效半衰期Te=1.416 h（95% CI 1.159~1.745）。达到10 μSv/h平均时间为3.95 h，95% CI上限时间为4.6 h。即患者达到10 μSv/h的平均时间为注射后3.95 h，95%的患者低于10 μSv/h的时间为注射后4.6 h。对患者周围 1 m处不同时段的累计辐射剂量进行估算，结果如表3所示。
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讨 论
NEN是一种源自肽能神经元和神经内分泌细胞的罕见疾病。大约2/3的NEN发生在胃肠胰脏系统，主要涉及胃、小肠、结肠、阑尾、直肠和胰腺等部位，而GEP-NEN是主要亚型，按照等级分为G1、G2或G3。近年来，GEP-NEN的发病率一直在上升，大多数NEN表现出生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）的高表达［10］。
PRRT是一种治疗GEP-NEN的有效手段，通过将放射性同位素（如90Y或177Lu）标记的稳定生长抑素类似物与过度表达SSTR的目标NEN细胞结合，实现抗肿瘤治疗。2018年，美国食品药品监督管理局批准了177Lu-DOTATATE用于治疗分化较好的NEN患者［11］。PRRT一般包括4个疗程，每疗程间隔8周，每次剂量为7 400 MBq。在GEP-NEN中，PRRT的疾病控制率（disease control rate，DCR）为83%（50%~94%），整体反应率为58%（13%~73%），无进展生存时间为25~34个月，总生存期为42~71个月［1，4，12-14］。除了考虑PRRT的效果外，还应充分考虑其安全性和经济负担，尤其是在辐射操作方面需确保患者和医护人员的辐射安全。对治疗后患者的辐射水平进行监测和评估，确保其辐射暴露在可接受范围内，并采取必要的措施来保护周围人员和环境尽量减少辐射影响。
本研究对30例177Lu-DOTATATE治疗的GEP-NEN患者进行了研究，这些患者共进行了78次治疗，记录每次患者治疗后不同时间点的周围剂量当量率数据，具体可见图2。通过对标准化后的剂量当量率进行拟合分析，发现在24 h内，周围剂量当量率随时间呈指数衰减的规律，拟合结果如公式⑸所示，其中有效半衰期为1.42 h，R²值为0.465 3。
中国现行法规标准《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》（GB18871—2002）和《核医学放射防护要求》（GBZ120—2020）中缺乏177Lu核素治疗后对患者出院的要求。但实际临床应用中为确保患者和周围人群在患者治疗后的个人辐射剂量不超过安全限制至关重要。这通常需要对治疗后的患者进行辐射剂量的监测和评估，以确保其辐射暴露在可接受的范围内，并采取必要的措施来保护周围的人群和环境免受不必要的辐射影响［15-16］。这些措施可能包括在治疗后的一定时间内进行临床监测、辐射水平监测、必要时的隔离以及相关的安全指导。
研究177Lu-DOTATATE治疗后对周围辐射水平的变化是至关重要的。177Lu的物理半衰期为6.647 d，衰变类型为β-衰变，主要发射β射线，其在软组织中的平均射程为0.23 mm，最大射程为1.7 mm。177Lu的衰变还会产生伴发射线，主要能量分别为112.9 keV和208.4 keV。这些射线可以被用于单光子发射计算机体层成像（single photon emission computed tomography，SPECT），帮助动态监测177Lu在体内的分布和代谢情况，从而有助于内照射剂量的估算。在177Lu-DOTATATE静脉输注结束时，周围剂量当量率会达到最大值，我们的测量结果也说明了这一点，之后随着药物在体内的代谢及泌尿系统的排泄作用，周围剂量当量率呈指数迅速下降。本研究结果显示，在治疗后24 h内，周围剂量当量率随时间呈指数衰减，其有效半衰期为1.42 h。在治疗后的早期阶段，患者周围剂量当量率普遍偏高，尤其是在静脉输注结束后的几小时内，因此需要特别关注患者及周围人员的辐射暴露情况。随着时间的推移，周围剂量当量率迅速降低，但在初始的高值时段，应采取必要的防护措施以确保相关人员的安全。满足1 m处的周围剂量当量率低于10 μSv/h的平均时间约需3.95 h，而95%的患者能够在4.6 h内满足这一标准。该结果可为设置统一的快速出院时间提供参考，以方便管理、简化出院流程。
需要指出本研究存在一些局限性。研究未将患者尿液纳入辐射测量。研究仅在24 h内监测了周围剂量当量率，而更长时间的观察可能需要采用双指数函数拟合从而更加符合实际情况。此外，研究仅监测了距离患者1 m处的周围剂量当量率，缺乏随距离变化的周围剂量当量率的研究。部分患者在注射后1 m处的周围剂量当量率很快降至低于10 μSv/h，因此这些患者当天就办理了出院，导致测量数据只记录了注射后4 h内的情况。因此，研究数据可能存在高估大于4 h的周围剂量当量率的情况，从而可能导致有效半衰期的高估，实际的有效半衰期可能会更短。
总的来说，PRRT患者的周围剂量当量率会随时间迅速下降，患者可能会对周围人员造成一定的辐射风险。治疗后3.95 h后，距离患者1 m处的平均周围剂量当量率会低于10 μSv/h。对于177Lu-DOTATATE治疗患者在出院后的辐射安全防护也需进一步加强，从而进一步提高门诊治疗的安全性，改善患者的生活质量、降低成本，增加治疗效率，解决床位不足的问题，让更多患者获益。
【利益冲突声明】所有作者均声明不存在利益冲突。
［参考文献］
编辑：徐虹
审核：倪明
