BU混合/CU含量均匀度该怎么取样？怎么判断合格？？

健康 2024-10-31 21:02 江苏

非常细致的探讨，好文共同欣赏。

混合均匀度(Blend Uniformity, BU)和含量均匀度(Content Uniformity, CU)在口服固体制剂(片剂和胶囊)的开发过程中一般均作为高风险评估相，二者存在一定的关联，在实际研发过程中可能有这么一种情况BU不合格，但最终的CU合格，相反CU不合格的话，BU则一定不合格。见下图：

关于BU， CFDA组织编写的药品GMP指南口服固体制剂一书中是这么要求的：混合均一度应该控制在85%~115 % 或更严格的工艺指标，RSD不大于5% ，而对一般固体制剂，根据不同混合设备取6~10个点，至少应在上、中、下三个水平位置进行多点取样，取样量为1~3倍单位剂量，每个点的取样量为3份。而CU，2015版药典的通则0941则做了相应的规定。

混合均匀度作为一个重要的中控条件，直接影响最后制剂的质量，如含量、溶出等。影响混合的因素见下表：

混合均匀度中的取样误差对最终的结果影响显著：如混合设备的类型、取样技术、混合粉末(颗粒)的属性、取样的位置和样本量的大小。

关于混合均匀度，FDA于1999年8月出台了有关仿制药混合均匀度的指导原则“ANDAs: Blend Uniformity Analysis”，但在2002年5月该指导原则予以撤销，FDA的撤销说明中提及一下两点：1)当前有充足的混合采样技术，2)有多种检测混合均匀度的方法。在2003年10月一项新的指导原则关于粉末混合和制剂完成品取样和评估“Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”，经历十年的广泛应用后，于2013年8月FDA予以撤销，FDA认为指导原则中的第五部分“Exhibit/Validation Batch Powder Mix Homogeneity”和第七部分“Routine Manufacturing Batch Testing Methods”已经不能满足cGMP的要求。

虽然指导原则已经撤销，但是其中提及的一些取样和分析方法，我们依然可以借鉴，毕竟没有采用过程在线分析的厂家在国内应该还占大多数。其流程图如下：

样本量：单位剂量1~10倍，一般不低于3倍

取样位置：粉末或颗粒混合一般取上、中、下三层，混合设备出料口处必须取，压片或者胶囊填充开始和结束两个时间点需取样。

2013年ISPE(International Society for Pharmaceutical Engineering)年会上，多名FDA、知名药企及USP相关专家提出对同年8月份撤销的指导原则结合USP<905>提出修改意见，旨在提供一种适用于传统和现代(PAT)都适用的取样和分析方法。其具体流程图如下：

Fig. 1 Process flow diagram for assessment of blend and content uniformity for process design and process qualification batches

CVA：Variance Component Analysis

ISPE对取样点的分布没有做特殊要求，但个人理解取样点的设计要结合混合设备的性状和原理，原则上就是要考虑到每一个可能含量导致不一致的代表性位置，如设备有强制混合部件的，比如螺杆和切割刀等位置也需取样。

Fig. 2 Process flow diagram for assessment of blend and content uniformity for continued process verification (stage 3b) batches

参考文献：

1． Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment

2． Trudy Yin.”A Guide to Blend Uniformity”. Journal of GXP Compliance, October 2007, Volume 12, Number 1, 46-51.

3． Jonathan Berman. The Compliance and Science of Blend Uniformity Analysis. PDA J Pharm Sci and Tech 2001, 55 209-221.

4． Current Events in Blend and Content Uniformity. 2013 ISPE Annual Meeting.

5． Thomas Garci, et al. Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance. J Pharm Innov, published online:12 Dec.2014

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5MjEzOTU4NA==&mid=2247538206&idx=1&sn=e3eca15cc5a235d965b19d71c6b4759c

药物分析之家

药物分析之家，关注药物分析技术，提高药品质量

最新文章

取消面试！急招药物分析人员80名！即日起实行！！

【必看】液相流动相甲醇 or 乙腈？

培训：含量、杂质、清洁验证、微量杂质、溶出方法

仪器设备进灰怎么清？请收下这份清灰宝典

如何萃取可以洗掉的溶剂？

珍藏：高效液相色谱基础知识详解！

珍藏 | 色谱基础知识

TCS分类系统与BCS分类系统的共同点

刚刚！CDE新增3条化学仿制药共性问题

CDE老师文章｜注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑

中国药典新增通则：电子天平称量指导原则，来了！

常见气相色谱检测器的分类和性能