TCS分类系统与BCS分类系统的共同点

来源：培优创新药品研发与一致性评价

Amidon GL等人在1995年提出了用于速释口服固体制剂的生物药剂学分类系统（BCS），以简化药物开发和批准的流程，同时减轻监管负担。这基于API的溶解性和渗透性。根据这些特性，将API分为四类：高溶解度/高渗透性（I类）；低溶解度/高渗透性（II类）；高溶解度/低渗透性（III类）；低溶解度/低渗透性（IV类）。FDA在2000年发布了基于BCS I类药物的生物豁免指南。在1995-2000年之间举行了几次研讨会和座谈会讨论了BCS分类。在接下来的十年中，WHO和EMA发布了基于BCS的生物豁免指导原则。后续的研发工作支持并验证了BCS的概念。

此外FDA在2015年发布了BCS指南草案，将生物豁免扩大到了BCS III类药物，前提是产品和RLD相似（定量相似，Q2；定性相似-辅料相同，Q1），并且溶出速度非常快（图1）。对于BCS I类和III类药物，要实现生物豁免则需要具有确定规格的溶出度标准。最重要的是修订了溶解度和渗透性定义的两个标准。将pH上限设定为6.8，用于评估溶解度的pH区间缩小至表征胃肠道远端的pH值，更适用于评估速释固体口服制剂。同时对于渗透性好或吸收良好的药物，将高渗透性定义的吸收比例下限降低到85%。

EMA或WHO已经发布了类似的规定，并尝试统一定义和适用性。但对于建议的体外检测条件仍存在差异。在FDA修订的指南中，溶出方法为桨法50转，有适当理由的话可以提高到75转，保持区分力并减少锥体堆积效应，而介质体积从900ml减少到500ml。FDA在2015年8月发布了一份专门的指南草案，描述了包含BCS I类和III类速释口服固体制剂具体溶出度试验和标准。对于常规质量控制和稳定性检测，单点溶出度的药品则建议使用崩解时间进行常规的质量控制和稳定性检测。

BCS已经成功应用并实现了预期目标。FDA批准制药业开发新药和仿制药取得了重大进展。EMA、WHO和其他监管机构已经接受了基于BCS的速释口服固体制剂的生物豁免，从而在产品开发时节省了大量资金并提高了效率。随着BCS的成功，我们提出一种科学的方法来开发仿制外用半固体制剂并由监管机构进行了研究。这种方法的主要目的是简化局部用药的药品审批流程并减轻监管负担，同时保证药品质量的安全性和有效性，并向患者供应批准的仿制药。

局部用药产品包括半固体制剂，如乳膏、药膏、乳液和凝胶，代表了复杂、同质或异质的制剂，药物溶解或分散在载体中，旨在实现在局部用药和发挥药效。与BCS分类相反，后者基于API的两个属性，在开发局部给药分类系统（TCS）时考虑了两个主要标准：与RLD比较制剂组成和体外药物释放（IVR）特性。半固体制剂的IVR可以反映制剂的微观结构、物质排列和流变特性。根据联邦法案（21 CFR 314.94），外用仿制药品在辅料定性（Q1）和定量（Q2）上应与RLD相似。由于原研专利限制，与RLD相比，仿制药品生产商可能更改辅料用量，替换、去除或添加辅料。在这种情况下，应提供对安全性和有效性没有影响的证据，以批准最终的Q1和/或Q2非相似的成分。此类证明是通过BE建立的，其中可能包括药效学研究、临床终点研究或监管机构可能允许的其他研究。我们基于Q1、Q2以及IVR研究提出了TCS，这为局部用药制剂的物质和微观结构的排列提供了证据（Q3）。TCS提出了适用于半固体制剂的四种不同类型，并描述了是否可以予以生物豁免的标准。图2列出了四个TCS分类和BCS分类之间的共同点。值得注意的是，对于局部用药制剂，某些辅料可能在局部传递、发挥的作用和随之产生的疗效中起到了积极作用。总体来看，许多辅料是惰性的。TCS不依赖于API特性--即其溶解度和皮肤渗透特性，而是取决于比较的等效药物（PE）制剂之间在成分和微观结构差异评估。对于TCS，建议使用与SUPAC-SS指南相同的科学背景。Q1和/或Q2的微小差异（不易显著改变药物从载体释放的速率和透过皮肤的速率），以及RLD和测试产品之间的类似的IVR曲线，应考虑用于生物豁免。如果认为Q1和/或Q2差异对体内性质有重大影响，则必须提供BE数据进行补充，包括体内研究。

具有治疗等效性（TE）并且可以与RLD互换的仿制药必须同时显示PE和BE。PE表示该仿制药具有与RLD相同的活性成分、剂量和剂型，相同的给药途径，具有类似的说明书。两种PE药品满足相同的API、纯度、质量和规格。局部给药制剂的BE是通过比较其与RLD的药代动力学、药效学、临床或体外试验来实现的。目前用临床终点试验建立大多数皮肤给药产品的BE，但糖皮质激素除外（采用药效学研究）。临床试验具有高变异性和低敏感性，因此需要大量患者。这样的临床试验昂贵、复杂且用时较长。

产品质量研究所（PQRI）在2014年3月举行的研讨会讨论结果表明：统一标准的方法不能确定所有类型的局部用药的制剂的BE，需要针对药物、疾病和剂量量身定制的多方面方案。有人提出体外释放在局部给药制剂开发和产品质量评估中的价值。

意识到某些局部给药制剂BE研究的困难，FDA颁布了阿昔洛韦软膏、环孢菌素眼用乳剂和双氟泼尼酯眼用乳剂的指导草案，其中包括了体外建立等效性的测试方法。这些指南依赖于对局部半固体制剂和IVR测试的评估。

通常半固体制剂具有复杂的结构要素，其物理性质取决于多种因素，包括分散颗粒的大小和形状、内相的液滴大小、多态性、各相之间的界面张力、活性成分在各相之间的分配系数、产品流变学和生产工艺。这些因素共同决定了IVR特性和其他特性（如黏度）。IVR速率可以反映几种物理和化学参数的综合作用，包括活性成分的溶解度和粒径以及制剂的流变学性质。在大多数情况下，体外释放率是评估变更前后产品差异的检测方法。

与口服固体制剂体外检测方法相比，IVR检测具有一些特殊性。USP<1724>中描述了不同的检测设备。使用相关模型（时间的平方根或Higuchi方程）在无限剂量条件下进行释放速率相似性评估。根据非参数统计检验，使用个体释放率进行相似性评估，测试制剂与参比制剂比率的90%的置信区间，置信区间应落在75%-133.33%的限度内。基于IVR测试，成比例或基本相似的定量组成，不允许用最大规格预测较小规格制剂的生物等效性情况。但是作者建议豁免小规格以减少监管负担。

非无菌半固体制剂的按比例放大和批准后变更（SUPAC-SS）指南的制定是为了帮助生产商在产品获得批准后进行某些生产变更、产品改进和技术改进。该指导原则是在咨询过不同监管部门和药企之后制定的。该指南涉及（i）成分或组成的变化（ii）生产工艺和设备的变化（iii）生产后按比例放大/缩小和/或半固体制剂在生产场地的变化。建议使用IVR来确保产品性质的一致性。在这种情况下，IVR可以衡量产品性质的等效性并在可接受的变更后重新确认最初批准的产品。IVR方法可以可靠地用于Q3相似性的评估，即相同的聚集状态和相同的物质或微观结构排列。IVR可以提供有关的几种物理化学特征（包括载体的颗粒或液滴大小、粘度和扩散阻力）的综合作用的信息。IVR测试是考虑产品释放和稳定性检测合理且有用的测试。SUPAC-SS具有惰性和活性成分知识的科学原理，即剂型组成和IVR已应用到局部给药分类系统（TCS）的开发中。

作为当前可用的SUPAC指南的一般功能，体外测试是预测体内行为评估的关键工具。对于速释口服固体制剂（SUPAC-IR），其应用和检测条件取决于API的溶解度、渗透性和治疗窗。对于缓释制剂（SUPAC-MR），应特别考虑辅料的功能，用特殊方法控制辅料的变化。对于局部给药的半固体制剂，应特别注意辅料的结构、微观结构和IVR。在IVR中，经常检测剂型的微观结构、物质排列和流变特性的变化，但有时可能无法反映出来。对于复杂的产品，如环孢菌素和双氟泼尼酯眼用乳剂，体外研究还需要选择其他理化特性。重点应该放在IVR上。

速释口服固体制剂的生物药剂学分类（BCS）基于API的性质-溶解性和渗透性。该分类已获得监管机构的认可，并允许使用体外溶出度试验替代体内BE研究。BCS I类和III类药物有资格实现生物豁免，BCS III类药物实现BE豁免的依据包括三方面：Q1等效性、Q2基本相似性和非常快速的溶出。BCS II类和IV类药物不符合BE豁免的要求，需要进行BE研究。

局部给药分类系统基于定性和定量组成（Q1和Q2）以及RLD和仿制药之间IVR速率的相似性（Q3）。辅料在制剂的体内性质方面起着重要作用，因此需要仔细评估局部给药制剂所用的辅料。IVR反映了物质的微观结构、物质排列和制剂内部的聚集状态。如果RLD和仿制药之间的三个参数Q1、Q2和Q3都相同，则可能予以生物豁免。如果三个参数不同，则需要进行生物等效性研究。根据这些科学原理，提出了局部给药分类系统（TCS）以简化局部用药制剂的法规要求。根据组成成分比较和IVR的相似性，将TCS分为4类。根据TCS分类系统，只有TCS I类和TCSIII类制剂才有可能实现生物豁免。TCS II类和TCS IV类不满足生物豁免的要求，需要在进行BE研究后再决定是否予以批准（图2）。

口服固体制剂的BCS分类基于可靠的科学原理，并且有可能减少许多药品的监管负担和不必要的体内研究。BCS分类已经存在十几年了，并在促进开发和批准大量仿制药方面取得了很大的成功，为消费者节省了医药费用。仿制局部给药的产品监管要求既复杂又繁琐，耗时且有时会存在问题，因为监管要求阻止了开发替代产品。虽然临床终点研究效率低，但仍然是证明生物等效的主要方法。近期FDA发布了三份指南草案，其中包括体外理化特性（如微观结构、流变学和经过验证的体外释放检测：阿昔洛韦软膏、环孢菌素眼用乳剂和双氟泼尼酯眼用乳剂）。EMA发布了一份概念文件，用于开发局部给药的新质量标准和等效标准。未来的指导原则将是基于生物等效性扩大定义，需要合适的替代模型，该模型将生成相关数据和适当的可接受的标准，新提出的TCS分类系统与该计划相符。TCS系统分类不仅考虑了定性和定量组成上的相似性，还考虑了辅料的性质和用量上存在的差异性。建议如果仿制药相对于RLD不是Q1和Q2，则应彻底研究辅料的特性（TCS III类）。基于IVR作为“产品合格工具”的可行性和可靠性的报告，本人更倾向于使用IVR方法来评估Q3的相似性。释放速率是药物溶解状态、药物粒径、药物分散方式及制剂组成和工艺因素的体现。与BCS相似，TCS系统基于专门为半固体制剂产品开发的科学原理。BCS基于API的溶解性和渗透性，而TCS基于剂型并考虑非活性成分定性和定量组成以及半固体制剂的微观结构。两个分类系统都将体外测试当作是否给予生物豁免的决策工具。

药剂学家已经进行了几次尝试，尝试建立半固体制剂（局部用药）的体内外关性（IVIVC）。与固体口服制剂相比，半固体制剂建立IVIVC具有挑战性且难度非常大。但IVIVC不能强制接受IVR作为体内性质的适当指标，尤其是在Q1、Q2和Q3的相关规定下。已有研究描述了IVR速率与皮质类固醇的药效学的评估顺序，如戊酸倍他米松0.1%乳膏，倍他米松二丙酸酯0.05%乳膏和氢化可的松2.5%乳膏。IVR能够以等级排列方式反映倍他米松二丙酸酯0.05%乳膏在疗效上的差异。为了更准确地理解局部给药半固体制剂释放过程的复杂性，Miron等人结合IVR测试和皮肤药代动力学或皮肤微渗透析进行了研究。

我们总结了TCS原则得到的反馈，似乎更容易接受TCS I类的豁免，而对于TCS III类豁免则产生了担忧。Krishnaiah等人通过控制生产工艺的变化，开发出了与RLD的Q1和Q2相似的阿昔洛韦乳膏的处方。在所有情况下，虽然粒径差异很大，但IVR与RLD相似。当对三种粒径减小的Q1和Q2产品进行外渗透研究时，结果表明三种制剂BE/BA与RLD相似，因此可以生产出具有与RLD的Q1、Q2和Q3相同的仿制药。后面的结果说明了对TCS I类给予豁免的可行性。同时表明微观结构与释放速率之间是有关的。不同粒径的处方之间相似表明阿昔洛韦从颗粒中溶出的过程可能不是释放速率的限速步骤。

释放机制的复杂性、API的皮肤渗透性所涉及的众多因素、辅料所起到的积极作用以及它们与生物屏障的相互作用而引起的变化等这些因素潜在地限制了IVR测试的生物相关性。如乳膏处方中丙二醇含量的差异是阿昔洛韦皮肤渗透性的关键因素。对于其他亲水性药物，改变皮肤水合作用的辅料在药物跨角质层吸收过程中起重要作用。如果这种非惰性辅料的性质或数量存在着显著差异，则必须提供数据来证明这种差异对安全性和疗效没有影响。IVR数据不是生物利用度的直接指标，可能对体内的性质预测不足。

TCS分类系统的发展需要健全、完善的科学原则作为起点，被业界所接受是至关重要的。工业界和科学界在经历时间洗礼后接受了基于BCS的生物豁免。TCS还在遵循健全的BCS的脚步，采用完善、公认和科学的原则为制药行业和全球监管机构所用。业界正在对反应SUPAC-SS 1级和2级变更的组成和工艺变更进行研究，微观结构和流变学评估以及IVR与体内研究相结合来确认TCS分类的有效性。图2显示了BCS与TCS之间的共性。两种分类系统都为I类和III类药品提供了生物豁免的可能性。需要对II类和IV类药物进行适当的BE研究后再予以批准。这两个系统是并行的，都为了提供生物豁免、减轻监管负担并保证药品质量。TCS分类系统还可适用于其他局部用药制剂，如眼科用药（对于此类药物已经使用相同的IVR工具，见USP-NF32<1771>）。

BCS分类系统在2000年推出时，被认为是非常保守的生物豁免指南。开始业界对BCS分类系统持怀疑的态度，但时间验证了BCS分类系统的真正价值。在过去十几年中，原研与仿制药都采用了这一概念，减轻了新药审查和批准的监管负担。

FDA-CDER BCS委员会近15年来（2000-2015年）提交的申请的报告表明，将IND和NDA的57%和79%的ANDA归为I类药品。这证实了BCS分类系统在新药和ANDA中应用具有广泛适用性和相当的实用性。

到目前为止，国际制药联合会内部成立的专题小组的协调下，有45份生物豁免专著已经出版。这些专著回顾了WHO基本药品目录中包含的核心药品和补充药品以及其他药物的理化特征和药代动力学特性的数据。

由于BCS和TCS之间的科学合理性和通用性，可以预测一旦在FDA的指导下接受TCS分类系统，TCS的优势也将得到认可。TCS的应用必将减轻监管机构和仿制药行业的负担。不仅豁免了同一产品的低规格体内研究，而且还允许在组分和生产变量方面进行更广泛的变更，而不仅仅局限于目前SUPAC-SS的2级变更。