长期以来，烯烃合成中碳-碳双键的 Z 和 E 构型的精确控制一直是合成化学中的一项基本挑战，当同时努力实现对映选择性[(Z,R)(Z,S),(E,R),(E,S)]时，这一点更加明显。此外，对映体纯非天然α-氨基酸在有机和药物化学中备受追捧。
在此，上海交通大学张万斌教授和中国科学院上海有机化学研究所麻生明院士等人报道了一种配体控制的带有三取代烯烃部分的非天然α-季元氨基酸的立体发散合成，产量高，具有优异的对映选择性和 Z/E 选择性。这一成功是通过钯/铜共催化的现成的芳基碘化物、等位烯和铝二胺酯的三组分组装，通过简单地调整钯和铜催化剂的手性配体来实现的。
相关文章以“Stereodivergent access to non-natural a-amino acids via enantio- and Z/E-selective catalysis”为题发表在Science上。
20种蛋白质原性氨基酸为生命的起源和进化奠定了基础。因此，光学活性非天然a-氨基酸的研究在氨基酸在生命科学、药物开发、蛋白质工程和生物材料研究中的关键作用的研究中有许多应用。在这一领域，将潜在的（生物）正交活性烯烃官能团整合到a-氨基酸中，不仅丰富了它们的生物学特性，而且建立了一个通用的平台，使多种转化能够产生结构多样的非天然a-氨基酸（图1a）。众所周知，具有不同立体化学性质的分子（Z、E、R和S）表现出明显不同的生物活性。因此，开发一种高效的、通用的催化策略来合成含有立体定义烯烃的手性非天然氨基酸[(Z,R)(Z,S),(E,R),(E,S)]。在不对称催化中，手性配体已被广泛应用于创建不同类型的手性实体。然而，实现对中心手性和C=C键构型的完全立体控制仍然是一个挑战。
长期以来，由于热力学和动力学问题，精确控制C=C键的Z和E构型一直是有机化学中一个持续的挑战。在现有的有限的方法中，涉及对烯丙基金属中间体的化学方法原则上可以为选择性制备具有手性中心的Z-或E-烯烃化合物提供一个直接和优雅的策略（图1B）。所得到的烯烃的构型主要由同步或反烯丙基金属中间体的选择性形成，以及前手性亲核试剂选择性捕获这些中间体决定。对于1-单取代的对烯丙基金属中间体，中间体的相对热力学稳定性有助于同步-对烯丙基金属中间体的优势，而手性E-二取代烯烃化合物[(E,R),(E,S)]是主要产物（图1B）。
然而，由于不利的R/[TM/L*]菌株，捕获热力学不稳定的反 π-烯丙基金属中间体与前手侧亲核试剂以生成手性 Z-二取代烯烃化合物[(Z,R),(Z,S)]提出了巨大的挑战，并且该领域的进展一直滞后（图 1B，右）。相比之下，对于1,2-二取代的π-烯丙基-金属中间体，R/[TM/L*] 应变和1,2-空间排斥分别存在于反合成中间体中（图1C）。因此，反 π 烯丙基金属和合成烯丙基金属中间体通常在能量上接近，这为待形成的三取代烯烃中 Z 或 E 选择性的控制增加了额外的复杂性。迄今为止，通过选择性形成和捕获反或同π烯丙基金属中间体来不同合成 Z-烯烃和 E-烯烃仍然是一个难以实现的目标。
烯类物质因其累积的二烯系统而表现出独特的性质和反应性。在这方面，钯催化的烯与芳基碘化物的碳钯化过程代表了生成1,2-二取代的合成或反 π-烯丙基-钯中间体的直接方法，尽管对其分布和反应性的控制有限。基于在烯丙烯化学和双金属催化方面的努力，作者设想了通过使用两种手性催化剂可以全面调节同π和反 -烯丙基-钯中间体的热力学稳定性及其对前手性亲核试剂的反应性，从而报道了一种 Pd/Cu 协同催化系统，该系统能够通过与芳基碘、简单烯烃和α-氨基酸衍生的醛酸酯的三组分组装，立体发散合成带有 Z-和 E-三取代烯烃部分的对映体纯非天然α-季氨基酸。两种手性催化剂可以对C=C键和手性中心的构型进行全面的立体控制。这种模块化催化方案允许从同一组现成的起始材料和明智的配体组合中，以高产率获得带有三取代烯烃部分的非天然α-季元氨基酸的所有四种立体异构体，具有出色的对映选择性和 Z/E 选择性。
图1：非天然手性α-季铵盐氨基酸，带有三取代烯烃和对映选择性和 Z/E 选择性的催化控制。
图2：芳基碘化物的底物范围。
图3：烯和醛二胺酯的底物范围。
图4：所有四种立体异构体的完全立体发散合成、放大实验和合成应用。
图5：机理研究。
Panpan Li, En Zheng, Guanlin Li, Yicong Luo, Xiaohong Huo, Shengming Ma*, Wanbin Zhang *, Stereodivergent access to non-natural a-amino acids via enantio- and Z/E-selective catalysis, Science, https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4936
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