CIBB 2024 | 分论坛八：工业菌种自主创新

文摘 2024-11-18 11:44 天津

11月15日-18日，第十二届中国工业生物技术创新论坛暨生物制造产业大会在天津举行。本届大会以“合成生物，驱动生物制造”为主题，汇聚产学研各界嘉宾，围绕新形势下生物制造前沿创新与产业发展开展深入交流研讨，赋能新质生产力，为推动我国合成生物学和生物制造产业高质量发展启迪新思想、注入新活力、蓄积新动能。

分论坛八：工业菌种自主创新

高性能菌种是生物制造产业创新发展的核心。本论坛聚焦工业发酵菌种迭代创制关键核心问题, 介绍氨基酸、维生素、酶制剂等重要工业生产菌种设计创制的新思路、新技术、新方法，为我国现代发酵产业自主创新发展提供科技支撑。

微生物细胞工厂的使能技术与产业应用

张学礼

中国科学院天津工业生物技术研究所研究员

通过合成生物学技术构建高效的微生物细胞工厂生产生物基化学品，是人类社会应对资源、能源和环境问题的重要解决方案之一。我们开发了微生物细胞工厂的一系列构建使能技术。（1）建立了新酶元件挖掘技术，快速实现萜类天然产物未知合成途径的解析。（2）开发了两种途径精准调控技术：合成途径的单基因多轮调控和CRISPR辅助同源重组的多基因同时文库调控。（3）开发了两种基于糖基化酶的碱基编辑技术GBE和DAF-BE，实现碱基颠换和不依赖脱氨酶的碱基编辑。（4）开发了两种细胞体内连续进化技术：Helicase-AID和生长生产偶联进化技术。在此基础上构建出高效合成一系列化学品的微生物细胞工厂，并实现产业应用。

里氏木霉纤维素酶表达调控与菌种改造

刘巍峰

山东大学微生物技术国家重点实验室教授

木质纤维素是可再生生物质资源的重要组成部分，其高效生物降解可以为绿色生物制造提供重要原料保障。里氏木霉(Trichoderma reesei) 是主要的纤维素酶工业生产菌株，其强大的纤维素酶生产能力对木质纤维素的水解糖化过程至关重要。团队围绕里氏木霉纤维素酶的表达与调控过程进行了系列工作，从诱导信号感应、转录控制及染色质重塑等方面揭示了其酶系相关调控机制，并通过单一转录因子操作实现了纤维素酶的非诱导高效表达合成，为提升纤维素酶生产效率、降低生物质炼制制造成本奠定了基础。

维生素B12与合成生物学的故事

张大伟

中国科学院天津工业生物技术研究所研究员

维生素B12作为横跨医学、化学和生物学三学科的“明星分子”，近百年来一直备受研究人员的重视，其生物制造在合成生物学发展的推动下不断创新。本报告介绍了维生素B12小分子被发现至今的重要研究成果和内容，特别是近三十年来，合成生物学系统研究方法的提出和推进对维生素B12生物制造的显著促进作用。这些进展推动了维生素B12从简单的天然菌种“制造”过程走向更具设计性、智能化的人工菌种与人工体系的“智造”过程转变。此外，维生素B12复杂的天然合成途径成为经典的研究范本，为合成生物学发展提供了优秀的经典案例，与合成生物学的发展结下“不解之缘”。

生物法生产D-泛酸

周俊平

浙江工业大学生物工程学院副研究员

D-泛酸(D-PA)，也被称为维生素B5，普遍存在于生物有机体中，是辅酶A和酰基载体蛋白生物合成的关键前体，广泛应用于农业、食品及医药等领域。传统D-泛酸的合成主要由化学合成与化学拆分获得D-泛解酸内酯及β-丙氨酸缩合来实现，是D-泛酸的第一代生产技术。江南大学孙志浩/柳志强教授设计DL-泛解酸内酯酶法拆分工艺开创了D-泛酸的化学-酶法二代生产技术，并于杭州鑫富（现亿帆医药子公司）实现了产业化生产。微生物发酵法生产D-泛酸因其绿色低碳已成为D-泛酸生产最具竞争潜力的第三代生产技术。团队深耕D-泛酸生物法合成领域，通过利用系统代谢工程对D-泛酸合成路径组合强化、关键元件性能提升、代谢合成调控与优化、模块功能解析与优化及时空动态调控等技术构建了以大肠杆菌为主的D-泛酸FBRV (Fully Biosynthetic Route for VB5)全合成工艺，在添加β-丙氨酸发酵条件下D-泛酸产量> 110 g/L，糖酸转化率为37.3%，时空产率1.2 g/L/h；在不添加外源β-丙氨酸下，维生素B5产量达到50 g/L以上。与合成企业花园生物正在建设全球最大的5000吨维生素B5发酵法生产线。

工业酶生产菌株的创制

刘逸寒

天津科技大学生物工程学院教授

工业酶具有催化效率高、专一性强、作用条件温和、降低能耗、减少化学污染等特点，被广泛应用于食品、饲料、医药、纺织、造纸、能源、环境等领域并引导了相关应用领域的技术革新与技术进步。当前，开发高效能菌株以进一步提升工业酶的制造效率及进一步降低其生产成本成为关键，本报告围绕工业酶生产菌株的创制进行论述。

氨基酸工业菌种的自主创新

郑平

中国科学院天津工业生物技术研究所研究员

氨基酸广泛用于食品、饲料、医药、日化和农肥等领域，关乎国民经济和国家战略需求。中国是氨基酸生产第一大国，年产量已超700万吨。然而，自主菌种的技术水平和知识产权占有率较日本、韩国等氨基酸强国仍存在较大差距，国内龙头企业屡遭专利诉讼，产业安全受到严峻挑战。谷氨酸棒杆菌是重要的氨基酸工业生产底盘，近年来研究团队建立了CRIPSR/Cas9、碱基编辑等高效基因组编辑技术体系，开发了基因组连续进化、高通量筛选等高效进化筛选技术，挖掘改造了精细表达调控元件、关键酶高性能突变体、运输蛋白及抗逆新型功能元件，创制了赖氨酸、谷氨酸、脯氨酸、5-氨基乙酰丙酸等自主知识产权高水平工业新菌种，布局了全球核心知识产权，实现了产业化应用与示范。

基于合成生物学创制新一代氨基酸工业菌种及其产业化

饶志明

江南大学生物工程学院教授

基于合成生物学策略，利用CRISPR编辑、全基因组突变系统、高通量筛选和定向进化技术，结合组学分析、大数据分析及关键酶挖掘和理性设计，围绕构建微生物细胞工厂高效合成L-精氨酸、L-高丝氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸和γ-氨基丁酸，解决了目标产物合成效率偏低、细胞辅因子供应与目标产物合成需求矛盾、重构代谢网络与营养环境不匹配等制约微生物细胞工厂高效合成的关键问题，构建了10余株新一代具有自主知识产权的高产氨基酸的工业菌种，并以此为基础对部分氨基酸产品高值化，提高氨基酸产品的附加值。最后，基于组学响应技术优化放大发酵工艺，与企业合作建立从5 L发酵罐到中试放大和工业生产的发酵工艺路线，实现氨基酸高产菌株的产业应用。

高附加值氨基酸工业菌种创制与应用

谢希贤

天津科技大学生物工程学院教授

氨基酸类产品具有非常重要的生理功能，应用广泛，市场巨大。我国的氨基酸产能主要集中在大宗氨基酸产品，高附加值氨基酸产品生产技术水平偏低。加快高附加值氨基酸产品开发是实现氨基酸工业可持续发展的必然途径。近些年，合成生物学和代谢工程研究的快速发展，为复杂氨基酸产品的细胞工厂构建和生物合成提供了重要的技术支撑。天津科技大学代谢工程团队开展了多种高附加值氨基酸产品的系统代谢工程研究，利用高效率的基因编辑技术，重构并优化产品合成代谢网络，解决多代谢模块组合和多前体物协同供应的技术难题，构建一系列高效的氨基酸细胞工厂，为一些高附加值氨基酸产品的绿色生物制造奠定理论和实践基础。

饲用营养健康品的生物制造

刘树文

中国科学院微生物研究所研究员

在饲料中添加氨基酸等营养健康品，提高蛋白转化率、降低豆粕用量，是解决我国蛋白质安全的豆粕减量替代方案之一。在大宗氨基酸产能过剩且价格低廉的背景下，异亮氨酸和色氨酸等小品种氨基酸生产指标低、价格高，成为当前限制饲料添加的短板氨基酸。此外，三大大宗饲用氨基酸品种中，蛋氨酸仍采用化工法生产，尚未实现工业化发酵。以上述重大产业需求为导向，本报告介绍蛋氨酸、异亮氨酸和色氨酸的代谢工程育种研究工作。

用于蛋白大规模表达纯化的生产菌株构建：从细胞设计到工业运用

何利中

百葵锐（天津）生物科技有限公司创始人、首席科学家

蛋白产品用途广泛，包括抗体、药物蛋白、酶制剂、食品替代蛋白等众多品种。抗体药物在近二十年来的大规模使用，使哺乳动物细胞成为高附加值蛋白生产的流行宿主。近来，微生物替代蛋白的迅速兴起，重新燃起了人们对微生物表达宿主的研发兴趣。

适用于大规模生产的蛋白表达菌株，不但要求其具有优良的表达性能、稳定的遗传特性，还要求菌株的物理特性匹配工业生产中发酵、纯化等不同阶段的工艺需求。我们在此详细讨论菌株改造中的挑战和机遇，并用工业生产实例展示创新菌株改造在蛋白大规模制造过程中所带来的显著优势。

BIOINN生物制造众创空间

生物技术专业化众创空间（简称BIOINN“Biotechnology Innovation\x26quot;）是依托于中科院天津工业生物所“技术创新”和“平台创新”而建设的创新创业孵化平台，由天津所全资资产管理公司中科育成（天津）科技发展有限公司建设并运营

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