近日，天津大学医学部药物科学与技术学院及合成生物前沿科学中心的尉迟之光团队与英属哥伦比亚大学的Filip Van Petegem团队合作在Nature Communications上发表了题为Cryo-EM structures of ryanodine receptors and diamide insecticides reveal the mechanisms of selectivity and resistance的研究文章，利用冷冻电镜技术解析了来自两个不同家族的双酰胺类杀虫剂与其靶标受体的复合物结构，揭示了其选择性激活昆虫受体的分子机制。同时，团队还解析了带有常见抗性突变的受体结构，阐明了抗性突变如何通过双重机制影响杀虫剂的效能，从而导致抗药性的产生。
鱼尼丁受体（RyR）是内质网膜上的钙离子通道，在肌肉的兴奋-收缩耦联过程中发挥核心作用。作为全球销量最高的杀虫剂之一，双酰胺类杀虫剂通过选择性激活昆虫RyR，导致钙离子过度释放，引发昆虫肌肉瘫痪并最终致死。早期研究中，尉迟之光团队通过兔源RyR揭示了氯虫苯甲酰胺（Chlorantraniliprole）的作用位点(Nature Chemical Biology, 2020)。此次研究中，团队设计昆虫源嵌合体RyR，解析了新型邻氨基甲酸类双酰胺杀虫剂四唑虫酰胺（Tetraniliprole）和邻苯二甲酰胺类双酰胺杀虫剂氟苯虫酰胺（Flubendiamide）与受体的结合模式，明确了两者作用于相同位点但以不同方式结合，解开了长期存在的作用模式争议。研究还揭示了关键氨基酸残基和药效基团在物种选择性中的作用，进一步阐明了双酰胺类衍生物的构效关系，为下一代双酰胺类杀虫剂的开发提供了重要理论依据。
