炎症性肠病患者一线抗TNF治疗后的临床结局如何？

健康 2025-01-13 17:53 四川

生物疗法越来越多地用于治疗中重度炎症性肠病 (IBD) 患者。生物疗法包括完全或部分人源化抗体，可抑制溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 患者胃肠道慢性炎症的关键分子介质，有效诱导和维持症状控制，并降低手术和住院风险。尽管IBD治疗的生物药物种类不断增加，但抗肿瘤坏死因子 (TNF) 药物仍然是中重度疾病患者治疗的基石。但许多患者并未从一线抗TNF治疗中获益，或随着时间推移失去治疗应答。IBD患者对抗TNF治疗的原发性无应答 (PNR) 率为10%-40%，失应答 (LOR) 发生率为10%-50%。该研究旨在调查生物制剂初治IBD患者前瞻性队列中，一线抗TNF药物的治疗结局，并评估可能预测抗TNF治疗结局的临床因素。

方法

该研究基于一项前瞻性、多中心、观察性队列研究 (丹麦IBD生物样本库项目)，纳入在2019年5月1日至2022年4月30日的三年内接受抗TNF药物初治的成年IBD患者。使用简单临床结肠炎活动指数 (SCCAI) 评估UC和未分类炎症性肠病 (IBDU) 的疾病活动度，HBI指数评估CD临床疾病活动。在第14±2周评估诱导治疗的临床应答和临床缓解情况。这些结局仅在基线时疾病活动 (基线SCCAI>2或HBI>4) 的患者中进行评估。临床应答定义为SCCAI较基线降低≥2或HBI较基线降低≥4。临床缓解定义为SCCAI≤2或HBI≤4。PNR定义为在诱导期内SCCAI或HBI无改善或因治疗无效而停药。CRP应答定义为诱导治疗后CRP正常化，临界值为5mg/mL。钙卫蛋白应答定义为诱导治疗后钙卫蛋白正常化，临界值为150mg/kg。在诱导期后继续一线抗TNF治疗的患者中评估LOR。在有临床疾病活动数据且继续一线抗TNF治疗至少52 (±4) 周和104 (±4) 周的患者中，分别评估治疗一年和两年后的临床缓解和无类固醇临床缓解情况。

结果

研究纳入了774例 (403例 [52.1%] 为UC; 359 例 [46.4%] 为CD; 12例 [1.5%] 为IBDU) 患者。近一半患者 (165例UC, 41.9%; 182例CD, 52.8%; 8例IBDU, 72.7%) 在确诊后两年内开始生物治疗。总体而言，152 例 (37.7%) UC 患者和 124 例 (34.5%) CD 患者同时接受免疫调节剂治疗，174 例 (43.2%) UC 患者和 104 例 (29.0%) CD 患者同时接受全身性类固醇治疗。在IBDU患者中，5例 (41.7%) 和6例 (50.0%) 患者分别同时接受免疫调节剂和全身性类固醇治疗。

在诱导期内有完整随访的396例 (98.3%) UC 患者、355例 (98.9%) CD患者和12例IBDU患者中，对基线时临床活动期的331例 (83.6%) UC患者和197例 (55.5%) CD 患者评估了临床应答。209例 (67.4%) UC患者在诱导治疗后获得临床应答，143例 (46.1%) UC患者获得临床缓解。在基线时CRP升高的UC患者中，68例 (76.4%) 患者达到CRP应答；钙卫蛋白升高的UC患者中，32例 (47.1%) 患者达到钙卫蛋白应答。CD患者的相应临床应答和缓解率分别为74.0%和 47.9%。在137例基线时CRP升高的CD患者中，75例 (70.8%) 达到CRP应答；在132例基线时钙卫蛋白升高的CD患者中，36例 (57.1%) 达到钙卫蛋白应答。在IBDU患者中，3例 (60.0%) 患者获得临床应答，2例 (40.0%) 获得临床缓解。在5例基线时CRP升高的IBDU患者和4例基线时钙卫蛋白升高的IBDU患者中，3例达到CRP应答，1例达到钙卫蛋白应答。

多变量逻辑回归分析显示，UC患者中吸烟者更有可能获得临床缓解 (OR 3.90, 95% CI 1.35-13.26) 和CRP应答 (OR 3.09, 95% CI 1.13-8.03)。此外，SCCAI评分较高或BMI高于30的患者不太可能获得临床缓解 (SCCAI OR 0.87, 95% CI 0.79-0.96; BMI≥30 OR 0.47, 95% CI 0.22-0.98)，且SCCAI评分较高的患者也不太可能获得CRP应答 (OR 1.16，95% CI 1.05-1.28)。在CD患者中，确诊后两年内早期使用生物治疗与较高的临床应答、临床缓解以及CRP应答率显著相关 (临床应答 OR 3.25, 95% CI 1.39-7.99; 临床缓解 OR 2.34, 95% CI 1.07-5.23; CRP应答 OR 2.19, 95% CI 1.13-4.35)。同时，基线时HBI评分较高的患者不太可能获得临床缓解 (OR 0.84, 95% CI 0.74-0.94)。

在第14周后继续一线抗TNF治疗的患者中，随访期间分别有86例 (29.3%) UC和78例(25.2%) CD发生LOR，且治疗的第一年内最为常见 (UC 63例 [21.4%]; CD 42例, [10.6%])。在IBDU患者中，9例 (75.0%) 患者在第14周后继续抗TNF治疗，且均未发生LOR。在多变量Cox回归分析中，基线时同时接受全身性类固醇治疗的UC患者 (无类固醇HR 0.41, 95% CI 0.25-0.68) 以及诱导治疗后SCCAI较高的患者LOR发生率更高 (HR 1.22, 95% CI 1.13-1.31)。在CD患者中，狭窄性疾病患者的LOR发生率更高 (HR 2.28, 95% CI 1.11-4.70)。

在继续一线生物治疗至少一年的197例 (48.9%) UC 患者、231例 (64.3%) CD患者和7例 (58.3%) IBDU患者中，评估了治疗一年后的临床缓解情况。在UC患者中，124例在一年后处于临床缓解状态，120例处于无类固醇临床缓解状态。CD患者中相应的一年后临床缓解和无类固醇临床缓解的人数分别为138例和134例。在IBDU患者中，5例患者在一年后处于临床缓解状态，且均处于无类固醇临床缓解状态。75例UC患者 (18.6%)、101例CD患者 (28.1%) 和4例IBDU患者 (33.3%) 继续一线生物治疗至少两年。UC患者中，53例在两年后处于临床缓解状态，51例患者处于无类固醇临床缓解状态。CD患者中，70例在两年后处于临床缓解状态，且均处于无类固醇临床缓解状态。IBDU患者中，4例在两年后均处于临床缓解以及无类固醇临床缓解状态。

在多变量逻辑回归分析中，UC和CD患者在第14周的临床疾病活动与第52周的临床缓解呈负相关 (UC: OR 0.73, 95% CI 0.60-0.88; CD: OR 0.76, 95% CI 0.67-0.86)。此外，与回肠受累的CD患者相比，孤立性结肠受累的CD患者更有可能在第52周实现临床缓解 (OR 4.56, 95% CI 1.53-14.75)，但肥胖患者 (OR 0.22, 95% CI 0.07-0.69) 以及与吸烟者 (OR 0.27, 95% CI 0.08-0.89) 在第52周实现临床缓解的可能性较小。

在诱导期内，33例 (8.3%) UC患者进行结肠切除术；在维持期内，16例 (5.4%) UC患者进行结肠切除。在CD患者中，11例 (3.1%) 患者在诱导期内进行了主要IBD手术，26例 (8.4%) 患者在维持期内进行了手术。在IBDU患者中，1例患者在诱导期内进行了主要IBD手术。多变量Cox回归分析显示，基线时CRP水平较高的UC患者结肠切除风险更高 (HR 1.01, 95% CI 1.00-1.02)，而基线时血红蛋白水平较高具有保护作用 (HR 0.65, 95% CI 0.47-0.92)。在CD患者中，狭窄性疾病增加了手术风险 (HR 5.59, 95% CI 2.49-12.56)，而同时进行免疫调节剂治疗具有保护作用 (HR 0.44, 95% CI 0.19-0.99)。

总之，该研究共纳入774例患者，UC和CD患者中分别有209/331 (67.4%) 和 125/197 (74.0%) 达到临床应答，143/331 (46.1%) 和81/197 (47.9%) 的患者达到临床缓解。在接受维持治疗的294例UC和309例CD患者中，86/294例 (29.3%) UC和78/309例 (25.2%) CD患者发生LOR。该研究还发现一些临床特征与抗TNF治疗结果相关，可能是抗TNF治疗反应的潜在预测因素。

致谢

中南大学湘雅三医院景方敏

西湖大学附属杭州市第一人民医院傅甜

中南大学湘雅三医院陈杰

中南大学湘雅三医院王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献

参考文献

1. Zhao M, Larsen L, Dige A, et al. Clinical outcomes after first-line anti-TNF treatment of patients with inflammatory bowel disease - a prospective multicenter cohort study. J Crohns Colitis. Published online December 19, 2024. doi:10.1093/ecco-jcc/jjae192

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