王育才教授团队研发脾脏靶向mRNA递送“双高”载体

文摘 2024-05-28 21:08 安徽

递送技术是mRNA药物开发的关键技术。当前，全球范围内关于这一技术的主要专利大多集中在美国、加拿大等国家，这导致在进行mRNA药物研发时必须支付高额的专利使用费，提高了研发的门槛，促使研究团队探索绕开现有专利限制的新途径。另一方面，如何提升mRNA递送效率，尤其是如何更精准地将药物递送到脾脏、肝脏、肺脏等特定脏器，是推动下一代mRNA药物开发的核心挑战。高效的组织和细胞级别的靶向递送不仅能够极大提高治疗效果，也有助于减少药物的副作用，实现更加安全的临床应用。然而，开发能够精确靶向特定组织和细胞的递送技术难度极大，这需要创新的纳米技术、材料科学以及免疫学的交叉应用与深入研究，是推动mRNA疗法发展的关键步骤。

脾脏作为最大的次级淋巴器官，在协调适应性免疫反应中起着关键作用，这也促使其成为mRNA递送的重要靶器官，许多研究者不断开发可以实现有效递送mRNA到脾脏的递送载体。脂质纳米颗粒（LNPs）是目前临床上应用最广泛的mRNA递送载体，但仍面临脾脏转染效率低的问题。mRNA在脾脏中的转染效率涉及到两个关键因素：脾脏转染强度（IST, Intensity of Splenic Transfection）和脾脏转染比例（IST, Intensity of Splenic Transfection）。首先，IST确保了来自mRNA的蛋白质表达水平的精确量化——这是临床转化的基本前提。其次，PST突显了递送的脏器特异性，最小化了对非脾脏器官的影响，减少了潜在的安全性问题。尽管脾脏有效递送mRNA具有重要意义，但在不使用靶向抗体或肽等配体的情况下实现LNPs高效脾脏递送仍然存在挑战。有研究者通过改变组成配方或开发高效的类脂质材料得以实现。然而，已报道的方法通常存在一定的局限性，它们主要聚焦在转染效率的单一方面——要么增强IST，要么提高PST。对同时实现高IST和高PST仍缺乏有效的手段，从而显著限制了LNP在针对脾脏相关疾病的潜在应用。

王育才教授团队近期在Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Multicomponent Synthesis of Imidazole-Based Ionizable Lipids for Highly Efficient and Spleen-Selective Messenger RNA Delivery”(10.1021/jacs.4c00451)的研究论文,同时相关专利也在申请中。王育才教授团队和蒋为副教授团队通过多组分反应（Van Leusen-3CR）制备合成了792个包含芳香基咪唑结构的可电离阳离子脂质（IMIL），并通过薄层色谱法对792个IMIL逐一纯化，并通过液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）对792个IMIL的结构和纯度逐一表征，最终得到包含多种不同类型头部、尾部和连接子的792个IMIL分子，并以792种IMIL为基元，构建多维可电离阳离子脂质库。

792个IMIL组成多维可电离阳离子脂质库

传统的体外筛选方法在准确预测mRNA体内递送性能方面受限，无法充分反映体内的复杂生理条件。为了克服这一挑战，研究者将792个IMIL制备的LNPs直接进行体内高通量筛选，并结合高效的多维正交批量筛选策略，实现了减少动物使用的同时高效筛选最佳IMILs的目的。经过高通量体内筛选，成功筛选出IST和PST双高的可电离阳离子脂质A3B7C2，并基于庞大的体内活性实验，对IMIL分子构效关系与体内活性进行深度分析，为后续可电离阳离子脂质的理性设计提供参考。

IMIL库的体内高通量筛选思路

相比之下，相同剂量的基于A3B7C2的LNPs的IST相较于SORT、SM102和MC3分别增加了18.3倍、2.8倍和12.9倍。在PST方面，基于A3B7C2的LNPs表现优于SORT、SM-102和MC3，将PST从对应的90.0%、11.3%和3.4%提升至98.0%！这些综合证据突显了该四组分LNPs在无需阴离子脂质的情况下实现脾脏中mRNA转染的高效性。

基于A3B7C2的LNPs与SORT、SM102和MC3的脾脏转染情况对比

与此同时，采用转基因鼠Ai9进一步探究了基于A3B7C2的LNPs在脾脏内转染的细胞群，与其他组相比，A3B7C2组的tdTomato信号主要集中在红髓区域，该区域是DCs的主要驻留地，因此对tdTomato信号与DCs的共定位情况进行评估，研究者发现与A1B7C2、SORT、MC3和SM102相比，A3B7C2表现出更高的红色荧光细胞与DCs的共定位程度，表明基于A3B7C2的LNPs在DCs中的转染效率更高。本研究中观察到的DCs高效编辑突显了基于A3B7C2 的LNPs在体内DC编程方面的巨大潜力，为推进精准免疫治疗干预提供了高效载体。

基于A3B7C2的LNPs与SORT、SM102和MC3的脾脏细胞群转染对比

脾脏是人体最大的次级淋巴器官，拥有最高密度的抗原呈递细胞和B/T淋巴细胞，在免疫反应中起着关键作用。并且脾脏具有独特的解剖学特征，如特殊的网状微血管环境和缓慢的血液循环速率，为药物和疫苗输送到脾脏提供了有利条件。在疫苗开发方面，脾脏靶向的疫苗设计可以通过将疫苗成分直接递送到脾脏中的B/T细胞区域，从而更有效地激活免疫反应。这种策略有助于改善细胞和体液免疫反应，提高疫苗的保护效果。此外，利用脾脏靶向的疫苗设计还可以解决疫苗在注射后大部分被肝脏吸收的问题。通过设计合理的纳米疫苗，可以防止网状内皮系统快速消除疫苗成分，提高疫苗在脾脏中的浓度，从而更有效地发挥疫苗的保护作用。综上所述，脾脏靶向在药物开发和疫苗开发中具有重要意义。通过靶向脾脏，可以更直接地作用于免疫细胞，提高药物和疫苗的疗效，为药物和疫苗的研发提供新的思路和方法。

编辑| 李永杰

校对| 徐节节

终审| 沈艳琼

END

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