王育才教授团队研发治疗代谢相关脂肪性肝病的mRNA药物，为慢性肝病治疗带来新的曙光

文摘 2024-05-24 16:07 安徽

代谢相关脂肪性肝病（Metabolic Associated Fatty Liver Disease, MAFLD）是常见慢性肝病，特征是肝细胞内脂肪堆积，与代谢综合症密切相关，包括肥胖、2型糖尿病、高血压和高脂血症等，易发展为肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。现有临床策略主要为生活方式的干预，当前尚无特异性针对代谢脂肪性肝病的药物，临床缺乏有效的治疗手段。全球约25%的人口患有MAFLD，已对人类健康构成严重威胁，也给公共卫生系统带来沉重负担。预计到2030年，全球MAFLD治疗市场规模将达到205亿美元，年均复合增长率（CAGR）为33.3%。

王育才教授团队近期在Nano Letters 杂志上发表了题为“Helper Lipid-Enhanced mRNA Delivery for Treating Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease”(10.1021/acs.nanolett.4c01458)的研究论文。研究人员从MAFLD的疾病特点出发，发现非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）两种模型鼠肝脏均出现甘油三酯显著积累、脂滴大量聚结的现象。研究发现在这两种MAFLD模型中小鼠肝脏磷脂酰胆碱均显著缺乏，并且验证了肝脏磷脂酰胆碱含量和肝细胞脂滴面积呈负相关，说明调控肝脏磷脂酰胆碱含量可能是减少脂滴聚结、治疗MAFLD的潜在重要途径。

肝细胞靶向性LNP优化方案及治疗效果示意图

MAFLD疾病中肝脏磷脂酰胆碱含量和肝细胞脂滴面积呈负相关

研究人员发现通过调控LNPs中辅助脂质种类，实现高效肝细胞靶向递送mRNA。与现有获批的LNPs体系相比，使用POPC作为辅助脂质的POPC-LNPs在肝脏中的转染效率提高了3.96倍，在肝细胞中显示出2.49倍的mRNA转染效率。该研究为靶向性的脂质纳米颗粒优化开辟了全新的道路。此外，该研究还利用优化的POPC-LNPs递送体系开发了针对代谢相关脂肪性肝病的mRNA药物，并在临床前实验中验证了其卓越的疗效，该药物具有临床应用转化前景。

CTP-磷酸胆碱胞苷基转移酶a mRNA（mCCTα）在细胞水平调节磷脂酰胆碱合成

真核细胞合成磷脂酰胆碱的约70%来自于肯尼迪（CDP-胆碱）途径，而CTP-磷酸胆碱胞苷基转移酶（CCT）是肯尼迪途径的关键酶和限速步骤。研究人员合成了表达CCT蛋白的mRNA（mCCTα），并在细胞水平验证了mCCTα调节磷脂酰胆碱合成的能力。使得mCCTa转染到HepG2细胞后翻译成CCTα蛋白，在对照组中，CCTα蛋白进入细胞核不发挥作用，而在油酸（OA）诱导模拟的疾病组中，CCTα蛋白定位到脂滴表面，合成磷脂酰胆碱从而调节脂滴的大小。

POPC-LNPs增加肝细胞靶向及增强LNP的内含体逃逸提高2.49倍的mRNA表达

为了简单且高效地将mCCTa精准递送到肝细胞中，研究人员提出了仅改变辅助脂质实现特定细胞靶向的方案。通过筛选不同的辅助脂质，发现POPC-LNPs体系显著提高了LNP肝脏富集及mRNA表达效率。进一步对mRNA和内含体的共定位分析可知辅助脂质POPC能够增强LNP的内含体逃逸，从而增加mRNA表达。流式分析可知与FDA批准的DSPC-LNPs相比，POPC-LNPs在肝细胞中显示出2.49倍的mRNA转染效率。

使用POPC-LNPs体系包载mCCTα，形成mRNA-LNP药物LNP_mCCT_α。研究人员在NAFL和NASH模型上均验证了LNP_mCCT_α治疗MAFLD疾病的能力。0.375 mg/kg给药剂量下，仅三次治疗便可以恢复小鼠肝脏的组织结构并恢复血清ALT、胆固醇、肝脏甘油三酯和丙二醛的异常升高现象；透射电镜观察到治疗后肝细胞脂滴减少；实时定量荧光PCR检测到治疗后一系列炎性因子mRNA表达下降以及纤维化因素a-SMA的mRNA表达下降，说明LNP_mCCT_α治疗降低了MAFLD小鼠肝脏炎症。

LNP_mCCT_α治疗MAFLD效果优于多烯磷脂酰胆碱（PPC）和阿伐他汀钙片（AC）

进一步将LNP_mCCT_α与临床常用辅助药物（非处方药）多烯磷脂酰胆碱（PPC）及降血脂的药物阿伐他汀钙片（AC）对比。LNP_mCCT_α更好地恢复了小鼠肝脏组织结构，并且在血清AST、胆固醇、丙二醛、肝脏甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸的指标上均显著优于PPC。在NASH模型上，与AC相比，LNP_mCCT_α治疗显著减少了肝脏炎性细胞的聚集，更好地恢复了小鼠肝纤维化。

这一研究通过辅助脂质调节有效实现了LNP靶向特定细胞的功能，达成相应LNP的优化策略，为MAFLD的治疗开辟了新的道路，也为其他肝脏疾病的治疗提供了可借鉴的经验。随着mRNA疗法在临床上的不断应用和发展，相信未来将有更多的疾病能够通过这一革命性的技术得到有效治疗，也将推动整个医学领域向着更加精准、高效和个性化的方向发展。

阿法纳生物在肿瘤疫苗、癌前病变药物以及感染性疫苗等领域已取得显著进展，并即将进入临床阶段。针对由特定蛋白质（如酶、抗体等）缺失或功能缺陷引起的疾病，阿法纳生物通过外源性蛋白补充或替代疗法实现了创新性突破。这不仅是新药开发的热点领域，更是mRNA药物未来的重要方向。公司将继续在代谢类疾病等领域深入研究蛋白替代疗法，致力于加速临床应用与成果转化，推动医疗技术的前沿发展。

编辑| 李永杰

校对| 徐节节

终审| 沈艳琼

END

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