猴痘mRNA疫苗研发：阿法纳生物联合合作伙伴取得进展

文摘 2024-09-04 12:58 安徽

猴痘病毒（MPXV）近期在非传统流行区的爆发已引起全球公共卫生界的广泛关注。自2022年起，猴痘在全球多地迅速扩散，其传播范围已远超过其在非洲中部和西部的传统地带，波及欧洲、美洲及亚洲等多个地区。这种情况的迅猛发展促使世界卫生组织（WHO）及国际卫生机构高度重视。

根据2024年的最新数据，全球猴痘病例数量持续增长，多个国家已报告数千例确诊病例。特别是在刚果（金）等非洲国家，疫情特别严重，已报告超过1.5万例病例，并且发现了一种高致死率的新猴痘病毒株“分支Ib”。这种新毒株的快速传播不仅加重了非洲的疫情负担，还扩散到了邻国，使得全球防控压力加大。

鉴于猴痘的全球扩散情况，WHO加强了对疫情的监控和应对。WHO已将猴痘疫情定性为全球公共卫生紧急事件，并推动各国采取果断措施以遏制疫情的进一步蔓延。此外，开发和推广一种既安全又有效的猴痘疫苗成为控制当前疫情的关键措施。世界卫生组织正在与多国合作，加快疫苗的研发和分发工作，以保护高风险群体并减少传播。

阿法纳生物联合创始人王育才教授、王朝教授联合中国科学技术大学Sandra Chiu团队在Antiviral Research杂志上发表了题为“An mpox quadrivalent mRNA vaccine protects mice from lethal vaccinia virus challenge ”的研究论文。

研究人员开发了一种多价mRNA候选疫苗MPXV-1103，它在单个序列中表达全长B6, A35, A29和M1蛋白，其中有三个柔性连接体(G4S1)3。与候选单价MPXV mRNA疫苗或四价MPXV mRNA疫苗混合物的四价mRNA疫苗相比，MPXV-1103引发了强大的体液反应和MPXV特异性T细胞反应，并保护小鼠免受致命痘苗病毒(VACV)的攻击，即使剂量低，也没有在鼻腔或肺部检测到活病毒。研究结果显示，MPXV-1103疫苗在高效性、安全性以及生产工艺简化方面表现出色，成为一种针对MPXV感染极具潜力的候选疫苗。

研究人员选择了进化支IIMPXV的4个基因序列（GenBank Accession: 136 NC_063383.1)，设计了5个mRNA序列，其中4个表达B6、A35、A29和M1蛋白；剩下的序列命名为1103，将上述四个蛋白用一个柔性连接体-(G4S1)3连接在一个序列中，同时表达。用流式细胞术检测mRNA转染HEK293T细胞后抗原的表达和分布。通过细胞表面染色，所有MPXV蛋白均显著表达或被固定/渗透，除A29外（表面阳性百分比为0.08%，A29-mrna，1103-mRNA为2.92%）。综上所述，结合B6、A35、A29和M1蛋白的mRNA 1103序列可以在细胞表面成功表达这四种蛋白。

MPXV-1103在体外表达多种抗原

研究人员对mRNA疫苗在小鼠体内的免疫原性和免疫效果进行了评价。结果显示，不同剂量MPXV-1103均能刺激高中和。与其他mRNA候选疫苗（包括单个抗原和单价组的混合物）相比，MPXV-1103引发了强烈的体液反应。特别是，MPXV-1103诱导的抗VACV的中和抗体水平即使在剂量为1µg时也很高。

MPXV-1103诱导小鼠强烈的mpxv特异性体液免疫反应

研究人员进一步分析了MPXV抗原特异性细胞对几种疫苗的反应，有趣的是，与单价mRNA疫苗相比，含有四分之一表达mRNA的抗原的多价疫苗引发了相似甚至更高水平的活化T细胞，这表明非特异性mRNA或抗原增强了系统免疫，有利于特异性细胞反应的激活。MPXV-1103疫苗诱导了强大的MPXV抗原特异性细胞免疫反应，具有杀死病毒感染细胞的能力。

MPXV-1103诱导小鼠强烈的mpxv特异性细胞免疫反应

接下来，研究人员研究了多价疫苗MPXV-1103是否可以保护小鼠免受痘苗病毒的感染。结果表明MPXV-1103保护小鼠免受致死剂量痘苗病毒的攻击，在鼻或肺组织中没有检测到活病毒。给药剂量分别为5 µg和20 µg的两种MPXV-1103小鼠模型未见明显的安全危害。

MPXV-1103能有效保护小鼠免受疫苗病毒感染

总的来说，这一研究开发了一种多价mRNA候选疫苗MPXV-1103，它在一个序列中编码全长B6、A35、A29和M1蛋白，其中包含三个柔性连接体(G4S1)3。与单价mRNA相比，在体外MPXV-1103中使用B6、A35、A29和M1融合蛋白后，在质膜上可以检测到A29蛋白。MPXV-1103引发了强大的体液反应和mpxv特异性T细胞反应，并保护小鼠免受致命的VACV攻击，在体内鼻或肺组织中未检测到活病毒。此外，两种MPXV-1103疫苗均未引起小鼠明显的病理损伤。研究结果显示，MPXV-1103展现了高效性、安全性和生产工艺的简便性等优势，是一种有前景的抗MPXV感染的候选疫苗。此外，这项研究为设计如流感病毒疫苗等多价mRNA疫苗提供了参考。

参考文献：An mpox quadrivalent mRNA vaccine protects mice from lethal vaccinia virus challenge. Antiviral research, 105974. 30 Jul. 2024, doi:10.1016/j.antiviral.2024.105974

编辑| 李永杰

校对| 徐节节

终审| 沈艳琼

END

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