手足口病（Hand, Foot and Mouth Disease，HFMD）是一种由人肠道病毒感染引起的全球性传染病，主要发生于5岁以下的婴幼儿，也是当前我国公共卫生面临的重要问题之一。HFMD相关肠道病毒包括二十多种（型），其中肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A组16型（CVA16）为常见的致病原。目前已上市的EV71灭活疫苗不能预防CVA16等其它型别肠道病毒导致的感染，HFMD疫情仍居我国丙类传染病首位，亟需发展新型多价或广谱疫苗。但是HFMD相关肠道病毒存在多种血清型共流行，易发生变异和重组，且生活周期内病毒颗粒具有多种不同构象特征类型的转变，给研发具有广谱抗病毒效能的疫苗或药物带来很大挑战。
研究显示，肠道病毒在完成其生活周期从成熟病毒颗粒到空心颗粒的转变过程中，一些涉及病毒衣壳与宿主细胞相互作用的脱衣壳关键结构域（如受体结合域和核酸释放结构域等）在不同病毒型别中较为保守，是寻找广谱抗病毒表位的理想靶标。我院夏宁邵、程通团队在前期靶向肠道病毒脱衣壳受体结构域的中和抗体发现研究基础上（Cell Host & Microbe，2021、2022），进一步构建了靶向EV71和CVA16的脱衣壳受体SCARB2的功能性抗体高通量筛选方法，发现了能够有效阻断EV71和CVA16不同亚型病毒与SCARB2受体结合的跨血清型广谱中和抗体h1A6.2。该抗体可有效保护实验小鼠免受致死剂量EV71和CVA16的感染，并且在小鼠攻毒后第3天晚期阶段，单剂接种h1A6.2仍具有较好保护效果。细胞因子和转录组分析显示，h1A6.2治疗组能够有效下调攻毒小鼠肌肉组织的细胞因子和相关炎症信号通路水平，显示该抗体可通过减轻病毒感染引起的炎症反应来发挥抗病毒效应。体内免疫细胞耗竭研究发现，h1A6.2分子的高效抗病毒机制还包括单核/巨噬细胞依赖的Fc效应功能。研究团队进一步构建并解析了h1A6.2分子与EV71和CVA16不同颗粒类型的系列免疫复合物的CryoEM结构，精确揭示了靶向SCARB2受体结合域的广谱中和抗体h1A6.2与不同血清型病毒颗粒的相互作用方式、表位结构特征与作用域关键氨基酸位点。分析显示，h1A6.2分子能够模拟SCARB2受体适应性特征，结合于高度保守且动态变化的VP2 EF-loop关键表位，从而靶向EV71和CVA16的全部颗粒类型，进而发挥跨血清型广谱抗病毒作用。该研究首次发现了位于EV71和CVA16受体结合域且高度保守的跨血清型广谱抗病毒表位及其效应中和抗体h1A6.2，从分子水平上揭示了这一独特的具有动态变化可模拟受体结合适应性的柔性广谱表位的精确特征，并系统阐释了该广谱中和抗体的抗病毒作用机制。研究丰富了小RNA病毒的病毒学和免疫学理论，可为进一步寻找和发现靶向肠道病毒受体结合域的广谱抗病毒靶标及效应分子提供新思路，并为发展新型HFMD预防疫苗和治疗药物提供重要参考和理论基础。
图 靶向肠道病毒脱衣壳受体结构域的广谱中和抗体筛选及其作用机制模式图
近日，该研究成果以题为“Broadly therapeutic antibody provides cross-serotype protection against enteroviruses via Fc effector functions and by mimicking SCARB2”的研究论文在线发表于《自然•微生物学》（Nature Microbiology）。这是实验室近年来继在《自然•通讯》（Nature Communications，2017）、《科学•进展》（Science Advances，2018）、《自然•微生物学》（Nature Microbiology，2019）和《细胞•宿主与微生物》（Cell Host & Microbe，2020、2021、2022）上发表系列肠道病毒重要病原体相关研究论文后的又一项重要研究成果。
公共卫生学院朱瑞、生命科学学院吴圆圆、黄洋、江雅楠、蒋艺超、张冬晴和公共卫生学院孙辉为该论文共同第一作者。生命科学学院程通、夏宁邵、公共卫生学院徐龙发、郑清炳、生命科学学院李少伟、公共卫生学院罗文新为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、博士后科学基金的资助。
图文/国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
编辑/林妍
校对/何燕青
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