地高辛可减少乳腺癌细胞抱团转移
学术
健康
2025-01-26 15:40
上海
某些肿瘤不会停留在原发部位，而是会扩散至全身并形成转移肿瘤，这是因为原发肿瘤会不断向血液循环释放肿瘤细胞，这些循环肿瘤细胞可以聚集成簇，并定居于其他器官生长成为更大的转移肿瘤，簇越大，转移成功率越高。一旦原发肿瘤形成转移，患者生存率急剧下降，每年全世界大约有700万患者死于肿瘤转移。乳腺癌就具有这种扩散能力，全世界有数以万计的女性死于乳腺癌转移。因此，肿瘤学家正在寻找削弱或破坏肿瘤细胞簇的方法，以防止形成转移。循环肿瘤细胞簇的致命弱点为肿瘤细胞膜表面的钠钾泵，即钠钾离子腺苷三磷酸（ATP）水解酶，该酶负责将钠从细胞内转运出来，同时将钾转运到细胞内。6年前，瑞士肿瘤学家通过乳腺癌临床前研究对2486种药物进行筛选，证实洋地黄类强心药地高辛等钠钾离子ATP水解酶抑制剂能够将聚集的循环肿瘤细胞簇瓦解为单个细胞从而阻止转移。地高辛通过阻断钠钾泵，抑制钠钾交换，造成细胞从细胞膜外吸收更多的钙，这可削弱肿瘤细胞凝聚力导致细胞簇瓦解。地高辛于1930年首次从毛花毛地黄分离，目前已被纳入世界卫生组织基本药物标准清单和国家基本药物目录。 2025年1月24日，英国《自然》旗下《自然医学》在线发表瑞士巴塞尔大学医院、苏黎世大学医院、瑞士联邦理工学院、巴塞尔州立医院、斯洛文尼亚卢布尔雅那大学的DICCT研究报告，首次对小剂量地高辛用于人类乳腺癌转移患者进行概念验证。- DICCT (NCT03928210): Digoxin Induced Dissolution of CTC Clusters
- Official Title: Effect of Digoxin on Clusters of Circulating Tumor Cells (CTCs) in Breast Cancer Patients
该多中心小样本前瞻非盲概念验证一期临床研究于2020年7月至2024年7月从瑞士巴塞尔大学医院、巴塞尔州立医院、苏黎世大学医院入组乳腺癌转移患者9例，每天口服地高辛0.125或0.25毫克持续一周，具体剂量根据地高辛血清浓度调整，维持于每毫升0.7～1.4纳克（根据地高辛说明书，低于0.5纳克与疗效降低相关，而高于2.0纳克与毒性增加相关，但获益未增加）。主要目的是确定小剂量地高辛能否减少循环肿瘤细胞簇平均大小，预设平均减少1.1个细胞为有效。 结果，治疗后循环肿瘤细胞簇平均减少2.2个细胞（P=0.003）达到研究主要终点，且未发生治疗相关不良事件。 根据循环肿瘤细胞转录组分析，地高辛治疗后细胞间黏附和细胞周期相关基因下调与其簇分解活性一致。 因此，该研究结果首次在人类体内证实地高辛治疗可以引起部分循环肿瘤细胞簇瓦解，考虑到典型的簇大小只有少数几个细胞，这意味着转移风险显著降低，簇越小，成功产生转移的可能性就越小，故有必要进一步开展大样本临床研究对临床结局终点进行验证。 不过，单用地高辛并不能清除原发肿瘤，必须联合其他能够杀死原有肿瘤细胞的药物。下一步，研究者希望优化活性成分，基于地高辛开发新的分子，使其能够更好地瓦解循环肿瘤细胞簇，还希望将该研究范围扩大到其他类型扩散性癌症，例如前列腺癌、结直肠癌或胰腺癌以及黑色素瘤。Nat Med. 2025 Jan 24. IF: 58.7Digoxin for reduction of circulating tumor cell cluster size in metastatic breast cancer: a proof-of-concept trial.Kurzeder C, Nguyen-Strauli BD, Krol I, Ring A, Castro-Giner F, Nüesch M, Asawa S, Zhang YW, Budinjas S, Gvozdenovic A, Vogel M, Kohler A, Grasic Kuhar C, Schwab FD, Heinzelmann-Schwarz V, Weber WP, Rochlitz C, Vorburger D, Frauchiger-Heuer H, Witzel I, Wicki A, Kuster GM, Vetter M, Aceto N.University Hospital Basel, University of Basel, Basel, Switzerland; University Hospital Zurich, University of Zurich, Zurich, Switzerland; Institute of Molecular Health Sciences, Swiss Federal Institute of Technology, Zurich, Switzerland; Medical University Clinic, Kantonsspital Baselland, Liestal, Switzerland; Institute of Oncology Ljubljana and Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia.The presence of circulating tumor cell (CTC) clusters is associated with disease progression and reduced survival in a variety of cancer types. In breast cancer, preclinical studies showed that inhibitors of the Na+/K+ ATPase suppress CTC clusters and block metastasis. Here we conducted a prospective, open-label, proof-of-concept study in women with metastatic breast cancer, where the primary objective was to determine whether treatment with the Na+/K+ ATPase inhibitor digoxin could reduce mean CTC cluster size. An analysis of nine patients treated daily with a maintenance digoxin dose (0.7-1.4 ng ml-1 serum level) revealed a mean cluster size reduction of -2.2 cells per cluster upon treatment (P = 0.003), meeting the primary endpoint of the study. Mechanistically, transcriptome profiling of CTCs highlighted downregulation of cell-cell adhesion and cell-cycle-related genes upon treatment with digoxin, in line with its cluster-dissolution activity. No treatment-related adverse events occurred. Thus, our data provide a first-in-human proof of principle that digoxin treatment leads to a partial CTC cluster dissolution, encouraging larger follow-up studies with refined Na+/K+ ATPase inhibitors and that include clinical outcome endpoints. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03928210 .DOI: 10.1038/s41591-024-03486-6
