强辅访谈 | 王永胜教授：深入解析HER2阳性早期乳腺癌小红书更新

学术 2025-01-20 14:41 上海

　　2024年12月21日，《中国抗癌协会乳腺癌与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2025年版精要本）》（乳腺癌小红书）¹重磅发布。此次指南更新兼顾证据的权威性、知识的前沿性和在广大基层医疗机构的适用性，为乳腺癌防治临床实践指引了新的前进方向，提供了新的参考依据。本期，山东第一医科大学附属肿瘤医院王永胜教授特别针对HER2阳性早期乳腺癌的更新治疗要点进行深入解析，为更好地落实指南规范提供了指导。

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立足权威、前沿与适用性

乳腺癌小红书HER2阳性早期乳腺癌更新要点

　　王永胜教授：2025版乳腺癌小红书在去年的基础上，结合2024年乳腺癌治疗领域的最新进展进行了更新。指南内容覆盖了乳腺癌诊疗的各个方面，其中包括手术方式、治疗策略以及心理康复和不良反应的管理等更新和调整。在HER2阳性早期乳腺癌领域，不论是新辅助治疗、辅助治疗还是解救治疗，都推荐以曲妥珠及帕妥珠单抗作为基础药物，同时联合使用化疗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体缀合药物（ADC）等药物以达到更好的治疗效果。对于部分无法耐受化疗的患者，指南也提出了仅联合内分泌治疗作为替代方案。

HER2阳性早期乳腺癌的具体更新要点如下：

　　HER2阳性早期乳腺癌风险度分层将低危（pT1micN0）和中危（pT1aN0）单独列出，并修改标注c：“低危pT1micN0原则上不考虑系统治疗，同时伴随多个风险因素如年轻，ER阴性，多灶等时，可考虑个体化方案如口服化疗＋曲妥，曲妥±内分泌治疗”；

　　HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的后续强化治疗中，T大于10mm的中危患者奈拉替尼推荐等级由“可选”上升为“考虑”；高危患者可选治疗中删除“其他TKI”，仅推荐奈拉替尼作为唯一的后续强化治疗药物。

表1、HER2阳性乳腺癌的辅助治疗策略

　　HER2阳性早期乳腺癌新辅助后的辅助治疗中，针对未达到病理学完全缓解（non-pCR）的患者，后续强化治疗将“序贯TKI（如奈拉替尼）”明确为“序贯奈拉替尼”。

表 2、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的术后辅助治疗

　　总体而言，随着临床研究数据的积累，奈拉替尼的强化辅助治疗方案得到指南的广泛认可和推荐，成为我国目前唯一获批且被指南推荐的HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗药物。

中高危HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗策略

后续强化治疗方案的重要性和推荐更新

　　王永胜教授：在中国，早期乳腺癌的5年生存率已经超过了80%²。然而，HER2阳性乳腺癌的术后复发风险仍不容忽视。HERA研究³显示，曲妥珠单抗单药1年辅助治疗，10年后约有20%的患者复发，若伴有腋窝淋巴结阳性等高复发风险因素，则10年复发率近30%，腋窝淋巴结转移超过4个，10年复发率接近45%。此外，APHINITY研究证实，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（HP）双靶辅助治疗虽然能改善HER2阳性早期乳腺癌患者的预后，但8年后复发的患者也达到了12%⁴。

　　对于HER2阳性早期乳腺癌患者而言，复发风险的高低主要取决于是否有区域淋巴结转移和转移数量的多少，同时肿瘤大小、分子表达、年龄等也是判断复发风险高低的因素。其中，淋巴结状态是评价HER2阳性早期乳腺癌患者术后复发风险的关键因素，只要合并淋巴结阳性就是高危患者，而当没有区域淋巴结转移则至少视作中危¹。

表3、浸润性乳腺癌复发转移风险评估

　　基于HER2阳性乳腺癌的复发风险分层，2025年版乳腺癌小红书进一步强调中危患者伴有高危因素时在辅助治疗后需考虑奈拉替尼作为后续强化治疗，而高危患者则进一步明确奈拉替尼是唯一推荐的后续强化治疗方案，删除了其他TKI作为可选方案。

　　上述2025年版乳腺癌小红书的推荐更新，一方面源于ExteNET研究⁵随访数据证实，与安慰剂组相比，奈拉替尼组5年无浸润性疾病生存（iDFS）获益显著（90.2%比87.7%），绝对获益为2.5%，疾病进展风险降低27%。其中，淋巴结阳性亚组5年复发风险降低了30%。同时，在HR阳性HER2阳性且完成曲妥珠单抗靶向治疗后1年内开始奈拉替尼治疗的患者中，5年复发风险降低42.0%。总生存率为91.5%⁶。另一方面，最新公布的NER-Tree研究⁷展示了奈拉替尼在中国HER2阳性早期乳腺癌患者中的真实世界治疗模式和安全性数据。截至2023年9月21日，研究共纳入了250例患者，其中88.4%的患者在辅助治疗中接受了HP双靶单抗治疗。从辅助治疗完成到开始奈拉替尼治疗的中位时间为1.3个月。大多数患者（87.6%）在完成之前的辅助治疗后6个月内开始奈拉替尼治疗。数据收集截止时，77.6%的患者仍在接受奈拉替尼治疗，表明多数患者能够持续接受治疗。2024年SABCS进一步公布了NER-Tree研究的安全性数据⁸，结果显示，NER-Tree研究总体安全性较好，腹泻是最常见的不良事件，3级腹泻发生在14.8%的患者中。没有观察到4级腹泻。腹泻发生的中位时间为3.0天。腹泻导致12.8%的患者减少剂量，16.0%中断治疗，2.8%永久停药。起始剂量<240 mg的患者相较于起始剂量为240 mg的患者，3级或以上腹泻的发生率较低（10.2%比19.7%）。

表4. 2024 SABCS大会公布的NER-Tree研究中关于腹泻的总结

新辅助治疗后non-pCR患者的辅助治疗策略：

奈拉替尼强化治疗的证据更新与临床意义

　　王永胜教授：恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是新辅助non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者的标准辅助治疗方案，然而KATHERINE研究最终iDFS和最新总生存期（OS）分析结果⁹显示，中位随访8.4年后，近20%的患者在7年内疾病复发，脑转移复发率为7%。研究结果提示，即使接受T-DM1治疗，仍有部分患者面临不小的疾病复发和死亡风险。

　　对于non-pCR（MP分级为4且ypN0；MP分级为1-3或ypN+）的HER2阳性乳腺癌患者，2025 CBCS指南¹将T-DM1或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗辅助治疗结束后序贯奈拉替尼进行后续强化治疗明确为考虑/可选方案。与上一版的“序贯TKI（如奈拉替尼）相比”，此次更新进一步明确了奈拉替尼是这部分患者后续强化治疗的唯一推荐。

　　上述2025年版乳腺癌小红书推荐更新，一方面是基于ExteNET研究⁶结果显示，新辅助治疗后non-pCR亚组患者通过奈拉替尼治疗，iDFS提高7.4%，复发风险降低40.0%；另一方面，在真实世界中，ELEANOR研究印证了T-DM1辅助治疗后行奈拉替尼强化辅助治疗已经成为新辅助non-pCR HER2阳性乳腺癌患者的当前治疗决策，NER-Tree研究也证实HP辅助治疗后行奈拉替尼强化辅助治疗同样是有效且安全的选择。

图1、2024 SABCS公布的ELEANOR研究

注：ELEANOR研究¹⁰，共纳入了300例患者（286例患者符合入组标准），其中80.8%的患者接受过新辅助治疗，16.4%的患者仅接受了辅助治疗。新辅助治疗后，48.5%的患者未达到pCR且接受了进一步的抗HER2治疗。其中一半以上（55.4%）的non-pCR患者接受T-DM1治疗，22.3%的患者接受HP双靶治疗。数据截止时，安全性分析集中49.3%的患者完成了奈拉替尼治疗，20.5%的患者仍在接受治疗，奈拉替尼强化辅助治疗中位持续时间为11.9个月。2024 SABCS最新公布的中期分析结果¹¹显示，真实世界的不良事件与已知的奈拉替尼安全性概况一致，以较低剂量开始奈拉替尼治疗的患者中3级及以上级别的腹泻发生率较低（15.6%比23.8%），88.2%和86.4%的医生分别对于奈拉替尼的疗效和安全性感到满意。研究结果显示，真实世界临床实践中奈拉替尼因其疗效获得广泛认可，且安全性可接受可管理，在T-DM1和HP双靶辅助治疗之后使用奈拉替尼未发现新的安全性信号。

图2. 2024 SABCS公布的NER-Tree研究

注：NER-Tree研究⁷中，250例患者纳入分析，84例（33.6%）患者接受了新辅助治疗，45（53.6%）患者未达到pCR。无论患者是否达到pCR，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗是最常用的新辅助治疗方案。共有250例患者（100%）接受了辅助治疗，其中220例（88%）患者接受了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，26例（10.4%）患者仅接受曲妥珠单抗治疗。中国的NER-Tree真实世界研究也证实了临床实践中新辅助治疗后HP双靶后序贯奈拉替尼这一治疗模式在国内非常普遍。

基于指南更新，现阶段HER2阳性早期乳腺癌的诊疗格局及未来前景

　　王永胜教授：基于2025 CBCS最新指南，在HER2阳性早期乳腺癌的新辅助领域中，相比于单靶方案，目前优选HP为基础的双靶联合方案作为新辅助治疗推荐。其次，新辅助治疗强调足疗程的治疗理念，因为只有新辅助阶段达到足疗程治疗，才可以甄别哪些患者能够达到pCR，从而指导患者后续阶段的辅助治疗。此外，随着生物制剂和不同剂型药物可及性的提高，注释部分也进行了更新：备注中增加曲妥珠单抗生物类似药、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗及皮下制剂应用。值得注意的是，基于药物的可及性和临床研究证据，对于术前抗HER2治疗后non-pCR的患者，考虑到复发风险，推荐T-DM1或HP辅助治疗后进行奈拉替尼强化辅助治疗，而在辅助治疗中，依旧体现根据临床危险因素进行分层并指导临床治疗的理念，对于中危和高危患者，均推荐接受奈拉替尼强化治疗。

　　除了上述指南关于HER2阳性早期乳腺癌的重要更新以外，随着新型药物的不断涌现和创新临床研究的探索，未来同样有诸多值得期待并可能改变临床实践的研究：DB05研究正在评估T-DXd在新辅助治疗non-pCR患者中的疗效，可能对未来辅助治疗策略产生重大影响；DB-11研究探讨了T-DXd用于HER2+早期乳腺癌新辅助治疗疗效和安全性，能否为临床提供 “无化疗”的抗HER2新辅助治疗方案，值得期待；HELEN-006研究¹²首次证实了白蛋白紫杉醇+HP（nab-PHP）与TCbHP在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性；II期PHERGain研究¹³显示，基于PET技术的pCR适应性策略，确定了约三分之一的HER2阳性早期乳腺癌患者可以安全地豁免化疗。

　　总体而言，此次指南更新，无疑是为HER2阳性早期乳腺癌的临床实践提供了更加贴合我国国情和临床实践的治疗选择，有助于精准诊疗的后续开展。未来随着时间的推移，HER2阳性早期乳腺癌的诊疗手段将愈加丰富，治疗格局将更为完善，期待这些进展能为更多的患者带来“治愈”可能。

专家简历

*仅供医疗卫生专业人士参考使用

参考文献

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责任编辑：肿瘤资讯
排版编辑：TanRongbing

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上海国际乳腺癌论坛（Shanghai International Breast Cancer Symposium）