一项临床前研究表明，雌激素调节女性的酗酒，导致她们在「预热阶段」，即前30分钟内摄入大量酒精。这项研究首次证实，循环雌激素会增加女性的酗酒行为，并导致这种行为的已知性别差异。
该研究结果于12月30日发表在《自然通讯》杂志上，可能会为治疗酒精使用障碍带来新的方法。
药理学副教授、资深作者Kristen Pleil博士说：“我们对女性饮酒行为的驱动因素知之甚少，因为大多数关于饮酒的研究都是在男性身上进行的。”
然而，女性也会过度饮酒，比男性更容易受到酒精对健康的负面影响。最近的研究表明，在疫情封锁期间，女性比男性更多地增加了大量饮酒。
Pleil博士说，这种行为对女性的健康带来了很大的影响：“因为许多研究表明，这种饮酒模式会增强酒精的有害影响。”事实上，在疫情期间和之后，女性比男性有更多的与酒精有关的住院和并发症。
雌激素峰值水平与饮酒量增加有关
在2021年的一项研究中，Pleil博士和她的团队表明，雌性小鼠终纹床核(the bed nucleus of the stria terminalis, BNST)脑区中的一种特定的神经元亚群比雄性小鼠更容易兴奋。这种增强的活动与他们的酗酒行为有关。
但是，是什么让女性的神经回路更容易兴奋呢？
“雌激素对许多行为都有强大的影响，尤其是对女性。”Pleil博士说，“所以，它也会调节饮酒是有道理的。”
为了评估雌激素的潜在参与，研究人员，包括第一作者Lia Zallar博士开始监测雌性小鼠整个发情周期的激素水平。然后，他们端上了酒。他们发现，当雌性体内循环雌激素水平较高时，她的饮酒量会比雌激素水平较低的日子多得多。
这种增强的暴饮暴食行为反映在BNST中相同神经元的活动增强上。
“当雌性喝下第一口酒后，这些神经元就开始狂飙了。”Pleil博士说，“如果小鼠的雌性激素处于较高的状态，它们就会变得更加疯狂。”
这种额外的神经活动增强意味着小鼠会更加用力地击打瓶子，尤其是沾了酒精之后的30分钟内，Pleil博士将这种行为称为“前负荷（front-loading）”。
令人惊讶的发现：细胞表面受体允许雌激素快速发挥作用
尽管研究人员怀疑雌激素会对饮酒产生影响，但他们对其作用机制感到惊讶。这种类固醇激素通常通过与受体结合来调节行为，然后受体会进入细胞核，在那里它们会改变特定基因的活性——这一过程可能需要数小时。
然而，Pleil博士和她的团队意识到，当雌激素直接注入BNST激发神经元并在几分钟内引发酗酒时，一定发生了其他事情。
因此，研究人员测试了被篡改的雌激素，使其不能进入细胞并与核受体结合——这是威尔康奈尔医学院药理学助理教授Jacob Geri博士进行的化学工程壮举。他们确定，当雌激素促进暴饮暴食时，激素会与神经元表面的受体结合，直接调节细胞间的通讯。
Lia J. Zallar, Jean K. Rivera-Irizarry, Peter U. Hamor, Irena Pigulevskiy, Ana-Sofia Rico Rozo, Hajar Mehanna, Dezhi Liu, Jacqueline P. Welday, Rebecca Bender, Joseph J. Asfouri, Olivia B. Levine, Mary Jane Skelly, Colleen K. Hadley, Kristopher M. Fecteau, Scottie Nelson, John Miller, Pasha Ghazal, Peter Bellotti, Ashna Singh, Lauren V. Hollmer, David W. Erikson, Jacob Geri, Kristen E. Pleil. Rapid nongenomic estrogen signaling controls alcohol drinking behavior in mice. Nature Communications, 2024; 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-54737-6
Pleil博士说：“我们相信，这是第一次有人证明，在正常的动情周期中，卵巢产生的内源性雌激素可以利用如此快速的机制来控制行为。”。当雌激素水平高时，这种快速反应会驱动酒精的前负荷。
研究小组确定了介导这种效应的雌激素受体，并确定它在兴奋的BNST神经元和其他大脑区域的神经元中表达。研究人员现在正在研究这种效应的信号机制，他们还将研究同一系统是否调节男性的饮酒。
Pleil博士说：“男性体内也有所有的「基础设施」：雌激素受体和基本的脑回路组织。”。唯一的区别是雌激素的来源，在没有卵巢来源的男性中，雌激素依赖于睾酮在大脑中的局部转化为雌激素。
抑制合成雌激素的酶可以提供一种新的治疗方法，在激素水平飙升时选择性减少饮酒。目前，美国食品药品监督管理局批准的这种抑制剂的一种版本用于治疗对雌激素敏感的癌症女性。
Pleil博士说：“将这种药物与调节BNST神经元产生的化学物质的下游效应的化合物结合起来，可能会为治疗酒精使用障碍提供一种新的、有针对性的方法。”
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