星形细胞钙离子（Ca2+）信号在调节突触传递过程中扮演着举足轻重的角色，这一观点已得到广泛认同。众多研究揭示，星形细胞的Ca²⁺信号是触发诸如谷氨酸、D-丝氨酸及ATP/ADP等多种胶质递质释放的关键因素。本课题组的前期研究成果（Journal of neurochemistry，2022）显示，在海马体的CA1区域，γ-氨基丁酸（GABA）能神经元可通过激活星形胶质细胞上的GABA转运体3（GAT-3），进而引发Ca²⁺信号的增强。然而，在海马体的齿状回（DG）区域，情况则有所不同。近年来，本课题组（Glia，2018年；Neurochemistry International，2021年）的研究揭示，星形胶质细胞主要通过释放谷氨酸来参与突触可塑性的调节以及认知功能的维系。那么，在海马DG区，GABA能神经元是否同样能够借助星形胶质细胞的GAT-3来影响突触可塑性和认知能力，这些问题仍有待深入探究。
2024年11月22日，医学院曾玲晖教授团队在国际知名期刊GLIA上发表了题为“Astrocytic GAT-3 Regulates Synaptic Transmission and Memory Formation in the Dentate Gyrus”的论文。该研究揭示了，在海马DG区，星形胶质细胞的GAT-3是GABA能神经元通过星形胶质细胞调控突触可塑性的核心分子，并阐明了这一通路在维持小鼠认知功能中的关键作用。
GABA能网络活动在广泛的生理活动中发挥着至关重要的作用，与多种生理及病理过程密切相关。尽管关于GABA能网络活动如何调节CA1区域兴奋性和抑制性突触传递的研究已较为深入，但其对内嗅皮层-齿状回（EC-DG）回路突触传递的调控机制仍不明确。本研究综合运用了全细胞膜片钳记录、光遗传学技术、免疫组织化学方法、双光子Ca²⁺成像技术以及行为学分析手段，发现激活海马DG区的星形胶质细胞GAT-3可通过反转Na⁺/Ca²⁺转运体，进而引发细胞内Ca²⁺浓度的升高。药理学实验进一步表明，抑制GAT-3会阻碍GABA诱导的星形胶质细胞Ca²⁺水平提升，从而削弱随后的突触传递增强效应。此外，研究团队还发现，源自中间神经元的内源性GABA同样能够通过GAT-3来调节突触传递。
通过特异性病毒干扰技术减少星形胶质细胞的Ca²⁺信号后，研究团队观察到GABA诱导的突触传递增强效应显著减弱，这进一步证实了星形胶质细胞在这一调节途径中的核心作用。同时，团队还发现GAT-3的激活可促进胶质递质谷氨酸（Glutamate）的释放，而谷氨酸则通过作用于突触前含有GluN2B亚基的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，进而促进兴奋性突触传递。行为学实验结果则显示，抑制GAT-3会对情境恐惧记忆的形成产生不利影响，从而证明了星形胶质细胞GAT-3在认知过程中的关键作用。这些发现不仅阐明了星形胶质细胞GAT-3在认知功能中的重要性，还为认知障碍疾病的潜在治疗靶点提供了宝贵的见解，为相关疾病的治疗开辟了全新的路径。
星形胶质细胞在海马DG区通过GAT-3和胶质递质释放参与突触可塑性和认知功能的模式图
浙大城市学院医学院曾玲晖教授与沈伟达副教授是该论文的共同通讯作者，沈伟达副教授、陈伏建主任、唐烨姣和周闻同学为该论文共同第一作者。该研究工作受浙江省“尖兵”“领雁”计划项目，浙江省自然科学基金青年项目，浙大城市学院教师科研培育基金和国家级大学生创新创业项目等的资助。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/glia.24649
文图：曾玲晖团队
审核：曾玲晖
